三氧化二砷與阿糖胞苷聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征38例療效觀察

郭天劍 龔峻梅 吳必嘉 張衛(wèi)民

解放軍第四二一醫(yī)院血液科，廣東廣州 510310

骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的惡性獲得性克隆性疾病，以克隆性造血干/祖細(xì)胞發(fā)育異常（dysplasia）和無(wú)效造血（ineffective hamatopoiesis）為其特征性病理生理改變。流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果表明，骨髓增生異常綜合征發(fā)病率呈增加趨勢(shì)[1]，且有20%～40%可進(jìn)展為急性白血病[2]。目前，骨髓增生異常綜合征尚無(wú)有效的治愈方法[3-4]。筆者于2008年2月～2010年12月采用三氧化二砷（As2O3）與阿糖胞苷（Ara-c）聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征38例，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年2月～2010年12月在我院就診的骨髓增生異常綜合征患者76例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部病例診斷符合第二屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)紀(jì)要中“難治性白血病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)2個(gè)或3個(gè)周期治療后未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)者。②年齡18～75歲。③膽紅素、SGOP、SGTP在正常參考值范圍，血肌酐≤1.5 mmol/L。④血清鈣離子測(cè)定＞4.0 mmol/L，血清鎂離子＞1.8 mmol/L。⑤心電圖檢查示：QT間期＜460 ms。⑥用藥治療1個(gè)月內(nèi)未使用過細(xì)胞毒藥物、細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療。按國(guó)際通用隨機(jī)字母表隨機(jī)將所有患者分為治療組和對(duì)照組。治療組38例，男27例，女11例；年齡23～75歲，中位年齡51歲；其中，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）32例，轉(zhuǎn)變中的難治性貧血伴原始細(xì)胞增多 （RAEB-t）6例；參照WHO修訂的IPSS積分系統(tǒng)判定：中危Ⅰ12例，中危Ⅱ16例，高危10例；免疫分型均為髓單系或髓系表達(dá)，12例有染色體異常，包括+8、-7等復(fù)雜異常；骨髓增生低下7例，骨髓增生活躍21例，骨髓增生明顯活躍10例；合并慢性支氣管炎5例，合并高血壓病8例，合并糖尿病9例。對(duì)照組38例，男25例，女13例；年齡21～75歲，中位年齡53歲；其中，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）30例，轉(zhuǎn)變中的難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB-t）8例；參照WHO修訂的IPSS積分系統(tǒng)判定：中危Ⅰ9例，中危Ⅱ16例，高危13例；免疫分型：紅系表達(dá)1例，其余37例為髓單系或髓系表達(dá)，包括+8、-7等復(fù)雜異常；骨髓增生低下9例，骨髓增生活躍22例，骨髓增生明顯活躍7例；合并慢性支氣管炎7例，合并高血壓病9例，合并糖尿病6例。兩組患者在性別、年齡、IPSS積分判定、免疫分型、合并基礎(chǔ)性基本等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

治療組給予Ara-c 10～20 mg/m2，皮下注射，每12小時(shí)1次，連續(xù)治療2周，第3、4周休息，1個(gè)月為1個(gè)療程；As2O3在第1、2 周各連續(xù)應(yīng)用 5 d，每日 10 mg，停用 2 d；第 3、4 周休息，1個(gè)月為1個(gè)療程。對(duì)照組采用傳統(tǒng)的HA方案，即三尖杉酯堿（H）和阿糖胞苷（A）分別以 2～3 mg和 100～150 mg的劑量進(jìn)行靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用7 d；外周血白細(xì)胞＜4×109/L時(shí)，給以 G-CSF，每日 300 μg的劑量，待外周血白細(xì)胞＞4×109/L時(shí)停用。兩組患者均予以相同的支持治療，即血紅蛋白＜70 g/L，血小板＜30×109/L，輸注血小板懸液或新鮮血；有感染者給予抗細(xì)菌、抗病毒及抗霉菌藥物治療；同時(shí)，注意保護(hù)肝腎功能。兩組患者均治療3個(gè)療程。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中有關(guān)“骨髓增生異常綜合征”療效標(biāo)準(zhǔn)擬定?；揪徑猓–R）：臨床貧血、出血癥狀消失；血象中白細(xì)胞達(dá)4×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板達(dá)（80～100）×109/L，外周血分類中未見幼稚細(xì)胞；骨髓象：原始細(xì)胞+早幼稚細(xì)胞≤5%，且能夠維持時(shí)間≥6個(gè)月。部分緩解（PR）：臨床貧血、出血癥狀消失；血象中白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板三系細(xì)胞有一定的恢復(fù)，外周血分類中原始細(xì)胞+早幼稚細(xì)胞≤5%；骨髓象：原始細(xì)胞+早幼稚細(xì)胞與治療前比較減少50%，且能夠維持時(shí)間≥3個(gè)月。血液學(xué)改善（HI）：骨髓象：原始細(xì)胞減少，輸血次數(shù)減少，但尚未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)。未緩解（NR）：經(jīng)充分治療尚未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，或骨髓無(wú)改善，甚至惡化。總有效以CR+PR+HI進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件完成統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率為89.47%，對(duì)照組總有效率為71.05%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.070，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組征患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平變化比較

兩組患者治療VEGF水平與治療前比較，均明顯下調(diào)，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后，治療組VEGF下調(diào)明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表 2。

表2 兩組治療前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平變化比較（±s，ng/L）

表2 兩組治療前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平變化比較（±s，ng/L）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值治療組對(duì)照組38 38 10.068 5.551＜0.01＜0.01 t值 P值217.5±36.4*224.3±37.8 0.799＞0.05 146.2±24.1*179.7±32.0 5.155＜0.01

2.3 兩組副作用及不良反應(yīng)比較

兩組患者對(duì)治療方案的耐受性均較為良好，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)退出治療的病例，且未發(fā)生與治療相關(guān)性死亡病例。治療組中出現(xiàn)乏力、困倦7例，惡心伴嘔吐3例，便秘2例，肝功能異常6例，水鈉潴留4例。對(duì)照組出現(xiàn)乏力、困倦8例，惡心2例，肝功能異常7例，水鈉潴留5例。兩組患者副作用及不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

骨髓增生異常綜合征是惡性克隆性造血干細(xì)胞疾病，是一組骨髓衰竭疾患，高危病例向急性白血病轉(zhuǎn)化，大部分患者死于血細(xì)胞減少所引起的并發(fā)癥[7-8]。骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。有研究表明，骨髓增生異常綜合征早期階段可見異?？寺『驼？寺〔⒋妫撬柙煅憩F(xiàn)為高增殖高凋亡，到晚期以異常克隆增殖為主要表現(xiàn)，骨髓造血以高增殖低凋亡為主要表現(xiàn)。目前對(duì)骨髓增生異常綜合征的治療主要有免疫抑制劑治療、誘導(dǎo)分化治療、小劑量化療、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子及小劑量化療與造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子聯(lián)合干預(yù)等多種方案，但療效不是十分理想。近年來(lái)，隨著對(duì)骨髓增生異常綜合征病因?qū)W及分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展，學(xué)者提出了骨髓移植及抗凋亡療法，但在臨床中骨髓增生異常綜合征患者大多存在不良核型改變，且有年齡偏大、病程較長(zhǎng)等影響MDS患者獲得長(zhǎng)期生存的因素。

As2O3能夠通過誘導(dǎo)分化和促進(jìn)早期幼稚粒細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制包括谷胱甘肽氧化氫內(nèi)的線粒體膜電位的損失，對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的復(fù)發(fā)有較好的治療作用。大量研究表明[6]，As2O3不僅對(duì)新診斷的急性白血病有效，而且還對(duì)骨髓增生異常綜合征也有一定的干預(yù)效果。這對(duì)聯(lián)合用藥干預(yù)MDS提供了新的思路。Ara-c能夠通過細(xì)胞膜上核苷酶的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其中有一部分能夠被脫氧胞苷脫離氨酶（DCC）和胞苷脫離氨酶（CCD）分解失活，另一部分則被DNA聚合酶、脫氧苷激酶（DCK）及其他聚合酶的作用下合成三磷酸腺苷（Ara-CTP），使DNA多聚酶受抑制，進(jìn)而抑制DNA的合成。在本組研究中，As2O3與Ara-c聯(lián)合治療組基本緩解17例，部分緩解10例，血液學(xué)改善7例，未緩解4例，總有效率為89.47%，顯著優(yōu)于對(duì)照組總有效率為71.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。VEGF是一個(gè)血管新生的重要細(xì)胞因子。有研究表明，骨髓增生異常綜合征的新生血管形成與白血病克隆自分泌因子的刺激相伴隨。As2O3抗腫瘤的機(jī)制之一是通過血管生成抑制。本組研究示，As2O3與Ara-c聯(lián)合治療能夠抑制VEGF表達(dá)，與對(duì)照組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。本組方案不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度與當(dāng)前傳統(tǒng)的一線化療藥物無(wú)明顯差異?？梢?，As2O3與Ara-c聯(lián)合治療能夠提高骨髓增生異常綜合征患者三系血細(xì)胞，使骨髓原始細(xì)胞數(shù)減少，改善血液學(xué)反應(yīng)，且耐受性高，不良反應(yīng)少，是一種有效治療骨髓增生異常綜合征的方法。

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