紫杉醇聯(lián)合順鉑治療難治型小細(xì)胞肺癌的療效觀察

高立偉，閆江濤，左一凡，武素芳，駱麗娜，蘭守麗

(平頂山市平煤集團(tuán)總醫(yī)院腫瘤科，河南平頂山467000)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)對(duì)化療敏感，依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)方案和伊立替康聯(lián)合順鉑(IP)方案是其常用標(biāo)準(zhǔn)方案。局限期SCLC有效率為80% ～90%，完全緩解(CR)率50% ～60%;廣泛期SCLC有效率為50% ～70%，CR率20% ～30%。但有10%～20%的局限期SCLC和30%～50%的廣泛期SCLC對(duì)化療原發(fā)性耐藥，對(duì)這部分患者的治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)的二線方案。我科自2010年1月至2012年1月應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療難治型SCLC，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入組29例經(jīng)CT掃描、并經(jīng)纖維支氣管鏡活檢或CT導(dǎo)引下穿刺活檢證實(shí)的SCLC患者，具有可測(cè)量病灶，既往曾經(jīng)接受EP方案及IP方案化療各2周期(共4周期)后療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定(SD)或進(jìn)展(PD)的患者，隨機(jī)分為2組。治療組22例患者，年齡42～72歲，中位年齡66歲;男性17例，女性5例;所有患者ZPS評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，無(wú)化療禁忌，給予紫杉醇聯(lián)合順鉑化療。對(duì)照組7例患者，年齡48～71歲，中位年齡65歲;男性5例，女性2例;所有患者ZPS評(píng)分0～2分，給予最佳支持治療。2組患者的臨床資料詳見(jiàn)表1。

表1 2組患者的臨床資料 例

1.2 治療方案 治療組給予紫杉醇135 mg·m－2溶入生理鹽水或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注3 h，第1天;順鉑25 mg·m－2，第1～3天，每21 d為1周期。為了預(yù)防發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，在紫杉醇治療前12 h、6 h分別口服地塞米松片10 mg，治療前30～60 min給予肌肉注射苯海拉明20 mg，靜脈注射西咪替丁300 mg。化療2周期后復(fù)查胸部CT評(píng)價(jià)療效，疾病得到控制者根據(jù)患者一般狀況選擇再化療2～4周期或觀察等待。對(duì)照組給予最佳支持治療。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療組患者每化療2周期后復(fù)查胸部CT，并與治療前胸部 CT對(duì)比，按照WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［1］評(píng)價(jià)近期療效，分為CR、部分緩解(PR)、SD、PD，對(duì)于有效病例在初次評(píng)價(jià)4周后再行胸部CT檢查以確認(rèn)療效，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。總生存時(shí)間為患者確診為SCLC到死亡的時(shí)間。治療前和治療后每周行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查，毒副反應(yīng)根據(jù)WHO關(guān)于抗癌藥物毒副反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ度。生存分析Kaplan-Meier法，并繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療組22例患者均完成至少2周期紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，其中5例完成4周期，CR 1例，PR 6例，SD 3 例，PD 12 例，有效率為31.82%(7/22)，疾病控制率為45.45%(10/22)，中位生存時(shí)間為6.6個(gè)月。對(duì)照組中位生存時(shí)間為4.5個(gè)月。2組患者生存曲線見(jiàn)圖1。

2.2 化療毒副反應(yīng) 治療組22例患者中，Ⅰ～Ⅱ度毒副反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少(13例)、血紅蛋白減少(5例)、血小板減少(2例)、惡心嘔吐(17例)、肌肉酸痛(5例)、脫發(fā)(19例)、乏力(11例)，均可自行緩解。Ⅲ度以上毒副反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少(4例)，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后恢復(fù)正常，無(wú)繼發(fā)感染。22例患者中未見(jiàn)肝功能及腎功能損害，也無(wú)治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，分為SCLC和非小細(xì)胞肺癌，SCLC占全部肺癌的15% ～20%，是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，具有增殖指數(shù)高、倍增時(shí)間短和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移早等特點(diǎn)，病情發(fā)展迅速，如果不經(jīng)治療，其自然病程僅2～4個(gè)月［2］。SCLC作為一種全身性疾病，化療是其主要治療手段，EP方案和IP方案是SCLC的常用標(biāo)準(zhǔn)方案。SCLC對(duì)化療敏感，局限期SCLC有效率為80% ～90%，CR率為50%～60%;廣泛期SCLC有效率為50% ～70%，CR率為20%～30%。但仍有10%～20%的局限期和30%～50%的廣泛期SCLC對(duì)化療原發(fā)性耐藥，對(duì)于這部分患者的治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。

根據(jù)一線治療后的反應(yīng)將SCLC分為3類(lèi)［3］:1)敏感型:一線治療結(jié)束后緩解＞90 d;2)耐藥型:一線治療有效，但在治療結(jié)束后90 d內(nèi)復(fù)發(fā);3)難治型:一線治療無(wú)效或治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。拓?fù)涮婵祵?duì)一線化療敏感、2～3個(gè)月以后進(jìn)展的SCLC療效較好［4］，已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于敏感型SCLC的治療。氨柔比星對(duì)敏感型或耐藥型SCLC均有很好的療效，對(duì)于耐藥型患者在中位生存時(shí)間方面明顯優(yōu)于拓?fù)涮婵到M(6.2 個(gè)月 vs 5.7 個(gè)月，P=0.047)［5］。難治型SCLC對(duì)一線化療方案反應(yīng)差，疾病持續(xù)進(jìn)展，迫切需要療效確切的二線化療方案，但迄今對(duì)于難治型SCLC的二線化療方案研究較少。

SCLC的準(zhǔn)確起源尚不清楚，可能是多潛能的支氣管前細(xì)胞分化成肺癌的不同組織學(xué)類(lèi)型［6］。WHO將其分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型3種，混合細(xì)胞型是指SCLC伴有其他非小細(xì)胞肺癌的成分，常見(jiàn)有腺癌、鱗癌或大細(xì)胞癌。由于SCLC具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，伴隨著特定的分子和細(xì)胞改變，是多基因參與和協(xié)同作用的惡性腫瘤［7］，存在著較明顯的異質(zhì)性，導(dǎo)致部分SCLC患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案原發(fā)性耐藥，表現(xiàn)為難治型的特點(diǎn)。

紫杉醇能特異性結(jié)合到小管的β位上，導(dǎo)致微管聚合成團(tuán)塊和束狀并使其穩(wěn)定，抑制微管網(wǎng)的正常重組，此外，紫杉醇還可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α基因的表達(dá)。紫杉醇作為廣譜抗腫瘤藥物，廣泛應(yīng)用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、頭頸腫瘤、食管癌、胃癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤等。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［8］對(duì)經(jīng)環(huán)磷酰胺、多柔比星、依托泊苷方案治療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)(即耐藥型)的SCLC給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，反應(yīng)率為73.5%，1 a生存率為9.0%，毒副反應(yīng)能夠耐受。本研究觀察到紫杉醇聯(lián)合順鉑對(duì)于難治型SCLC患者具有較好的療效，有效率為31.82%，疾病控制率為45.45%，與最佳支持治療相比，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療使難治型SCLC患者的中位生存時(shí)間得到了延長(zhǎng)(6.6個(gè)月 vs 4.5個(gè)月)，且耐受性良好，無(wú)治療相關(guān)死亡。總之，紫杉醇聯(lián)合順鉑二線治療難治型SCLC療效肯定，毒副反應(yīng)輕，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用研究。

［1］Cheng SH，Tsai SY，Yen KL，et al.Concomitant radiotherapy and chemotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma［J］.J Clin Oncol，2000，18(10):2040 －2045.

［2］Kelly K.New chemotherapy agents for small cell lung cancer［J］.Chest，2000，117(4 Suppl 1):156S －162S.

［3］Cheng S，Evans WK，Stys-Norman D，et al.Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer:a systematic review and practice guideline［J］.J Thorac Oncol，2007，2(4):348 － 354.

［4］Kurata T，Kashii T，Takeda K，et al.A phase Ⅰ study of topotecan plus carboplatin for relapsed SCLC:WJTOG trial［J］.J Thorac Oncol，2009，4(5):644 －648.

［5］Jotte R，Conkling P，Reynolds C，et al.Randomized phase Ⅱ trial of single-agent amrubicin or topotecan as second-line treatment in patients with small-cell lung cancer sensitive to first-line platinumbased chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2011，29(3):287 －293.

［6］儲(chǔ)大同.肺癌［M］.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007:38.

［7］秦叔逵，馬軍.中國(guó)臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:92.

［8］Groen HJ，F(xiàn)okkema E，Biesma B，et al.Paclitaxel and carboplatin in the treatment of small-cell lung cancer patients resistant to cyclophosphamide，doxorubicin，and etoposide:a non-cross-resistant schedule［J］.J Clin Oncol，1999，17(3):927 －932.