抗精神病藥所致的錐體外系反應(yīng)及其防治

林 琳，瞿發(fā)林

1 抗精神病藥所致EPS簡介

目前認(rèn)為，其發(fā)生機(jī)制可能與抗精神病藥阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺D2受體，引起多巴胺系統(tǒng)功能降低和乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對增強(qiáng)有關(guān)。也有可能與中樞去甲腎上腺素機(jī)制或DA/NE功能失衡有關(guān)。通常有類帕金森反應(yīng)、靜坐不能、急性肌張力障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙4種表現(xiàn)形式。

2 引起EPS的常用抗精神病藥物

臨床上根據(jù)各類抗精神病藥物的作用強(qiáng)度、鎮(zhèn)靜作用和EPS的不同，選用時(shí)有所側(cè)重。

2.1 經(jīng)典抗精神病藥

2.1.1 吩噻嗪類 此類藥物應(yīng)用最廣，根據(jù)與吩噻嗪環(huán)相聯(lián)的側(cè)鏈不同，又分為二甲胺類(如氯丙嗪、三氟丙嗪)、哌嗪類(如奮乃靜、氟奮乃靜)和哌啶類(如甲硫達(dá)嗪、哌普嗪)。哌嗪類的抗精神病作用較強(qiáng)，無明顯鎮(zhèn)靜作用，但EPS明顯，其中，氟奮乃靜的EPS發(fā)生率高達(dá)80%;哌啶類的抗精神病作用較弱，鎮(zhèn)靜作用較明顯，EPS相對少見;二甲胺類的作用介于上述兩類之間。氯丙嗪的EPS一般發(fā)生在給藥初期，常見為肌張力增高、不安和震顫，偶見動(dòng)眼危象和急性活動(dòng)障礙。通常減量或給予抗震顫麻痹藥處理，臨床上一般不預(yù)防性地并用抗震顫麻痹藥。甲硫達(dá)嗪為吩噻嗪類的哌啶衍生物，作用與氯丙嗪相似，其抗精神病尤其是治療幻覺妄想方面不如氯丙嗪，但EPS少見。

2.1.2 硫雜蒽類(噻噸類) 包括氯普噻噸、替沃噻噸和氟哌噻噸。其中，氯普噻噸抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱，錐體外系反應(yīng)較少，而氟哌噻噸在大劑量使用時(shí)，其EPS發(fā)生率顯著增加，而療效并無相應(yīng)增高，甚至有導(dǎo)致猝死的報(bào)道。

2.1.3 丁酰苯類 包括氟哌啶醇、三氟哌多和氟哌利多等，此類藥物的主要不良反應(yīng)就是 EPS。其中氟哌啶醇的EPS發(fā)生率高達(dá)80%左右，以急性運(yùn)動(dòng)障礙和靜坐不能最為常見。氟哌利多具有安定和止吐作用，在麻醉科也廣泛應(yīng)用［1］。氟哌利多可阻滯紋狀體中的多巴胺受體，使興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿的效能占相對優(yōu)勢，從而引起EPS，包括肌張力的變化和不自主運(yùn)動(dòng)。所以對于氟哌利多所引起的EPS，通常應(yīng)用具有中樞抗膽堿能藥，如安坦、苯甲托品、東莨菪堿等，恢復(fù)多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)之間的平衡。經(jīng)典抗精神病藥EPS比較見表1。

2.2 非經(jīng)典抗精神病藥 包括氯氮平、利培酮和奧氮平等，是目前抗精神病治療中的研究熱點(diǎn)。

2.2.1 氯氮平 給藥劑量需個(gè)體化，由小劑量開始逐漸調(diào)整用量，且每日量應(yīng)采取分次服用的原則，其主要不良反應(yīng)為植物神經(jīng)紊亂，幾乎不產(chǎn)生EPS，但也有大劑量服用氯氮平引起EPS的個(gè)案報(bào)道［2］;Li等［3］報(bào)道，長療程使用氯氮平的少數(shù)患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，但是癥狀較輕，甚至不為患者察覺。因此，在使用氯氮平過程中，出現(xiàn)EPS時(shí)，也要注意鑒別究竟是氯氮平的不良反應(yīng)還是疾病本身的表現(xiàn)。對于難治性精神分裂癥患者，De Lucena等［4］進(jìn)行了氯氮平聯(lián)合非選擇性NMDA受體拮抗劑美金剛(Memantine)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(12周)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的陰性和陽性癥狀均得到改善，而且EPS未見顯著性增加。

2.2.2 利培酮 對陽性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙、猜疑)與陰性癥狀(如情感淡漠、社會(huì)退縮、語言貧乏)均有療效。常見的不良反應(yīng)有EPS、焦慮、失眠、高催乳素血癥等。Haas等［5］進(jìn)行了利培酮的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(6周)，結(jié)果表明，利培酮每天1～3 mg和4～6 mg對青春期患者均有很好的療效，但是大劑量組的EPS發(fā)生率較低劑量組高，提示每天1～3 mg的治療劑量對青春期患者更為理想。SPHERE研究［6］顯示，利培酮長效注射劑所致 EPS發(fā)生率為1.1%。Hawley等［7］報(bào)道，對于穩(wěn)定期精神分裂癥患者，改用長效注射劑型的利培酮25～50 mg，每2周肌注1次，可以顯著改善EPS評分。

2.2.3 奧氮平 對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，也可緩解與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。常見的不良反應(yīng)為體重增加、嗜睡、口干、便秘、頭暈等，也可發(fā)生EPS，但發(fā)生率較低。Hori等［8］的研究顯示，奧氮平對藥物誘導(dǎo)錐體外系癥狀評分(Drug-induced extra-pyramidal symptoms scale，DIEPSS)無顯著影響。

2.2.4 其他 帕潘立酮(Paliperidone)的1項(xiàng)臨床研究［9］顯示，其 EPS發(fā)生率較低(帕潘立酮50 mg和100 mg劑量組的發(fā)生率分別是5%和8%)。Asenapine的研究［10］顯示，該藥治療精神分裂癥和雙向情感障礙的療效與奧氮平相當(dāng)，但是EPS發(fā)生率高于后者。Grootens等［11］進(jìn)行的齊拉西酮和奧氮平的1項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、多中心的頭對頭研究結(jié)果顯示，齊拉西酮組患者需要使用雙環(huán)哌丙醇(Biperidone)來控制EPS的頻率更高。1項(xiàng)針對1 728例患者的喹硫平上市后安全性研究［12］顯示，其EPS發(fā)生率約1%，另一項(xiàng)針對青春期患者的研究［13］顯示，該藥EPS發(fā)生率較利培酮低。非典型抗精神病藥EPS比較見表2。

表2 非典型抗精神病藥EPS比較

2.3 其他抗精神病藥 舒必利屬苯甲酰胺類，適用于緊張型精神分裂癥及難治性病例，對中腦-邊緣系統(tǒng)的D2受體親和力高，而對紋狀體的親和力較低，其EPS較少見。洛沙平(克塞平)和嗎茚酮(嗎啉酮)的EPS類似氯丙嗪，均不常用。Blonanserin的初期試驗(yàn)［14］顯示，該藥對陰性和陽性癥狀均有效，短期臨床試驗(yàn)顯示，其在改善陰性癥狀方面優(yōu)于氟哌啶醇，而且EPS發(fā)生率較后者低。最近，通過美國 FDA批準(zhǔn)的新藥 Iloperidone［15］的4個(gè)短程(4～6周)和3個(gè)長程(52周)臨床試驗(yàn)均顯示，該藥是一種有效且安全的藥物，其EPS輕微。抗精神病藥的療效和EPS比較見表3。

表3 抗精神病藥的療效和EPS比較

3 抗精神病藥所致EPS的防治

3.1 使用EPS不良反應(yīng)小的藥物 非經(jīng)典抗精神病藥尤其是氯氮平、奧氮平、利培酮和喹硫平等的EPS發(fā)生率較低，同時(shí)，結(jié)合其引起高催乳素血癥和體重增加等不良反應(yīng)的程度不同而選擇最適當(dāng)?shù)乃幬铩?/p>

3.2 個(gè)體化用藥 針對患者的個(gè)體情況和藥物本身的特點(diǎn)選擇合適的藥物。例如，甲硫達(dá)嗪作用緩和，適用于門診及老年患者。對于青春期患者，氯氮平、喹硫平等抗精神病藥引起的EPS和高催乳素血癥的不良反應(yīng)均較低，耐受性良好。

3.3 注意劑量和療程 利培酮的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)提示，1～3 mg/d對青春期患者較為理想，增大劑量并不增加療效，反而增加EPS的發(fā)生率［5］。

3.4 對癥治療 在抗精神病治療過程中出現(xiàn)EPS時(shí)，除了換用EPS發(fā)生率低的抗精神病藥，還可以聯(lián)合抗膽堿能藥物或者普萘洛爾等對癥治療。苯海索(安坦)通過阻斷膽堿能受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路的乙酰膽堿作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，對僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩效果差，不良反應(yīng)較阿托品輕。苯扎托品(芐托品)的機(jī)理類似阿托品，還具有抗組胺和局部麻醉作用，可用于治療藥物引起的類帕金森病癥狀，外周反應(yīng)輕。有報(bào)道，口服普萘洛爾改善抗精神病藥所致靜坐不能的臨床有效率達(dá)92.3%，異丙嗪為86.5%(P ＞0.05)［16］。

需要注意的是，治療帕金森病的左旋多巴對EPS無效，因?yàn)槎喟桶肥荏w被這些抗精神病藥所占據(jù)，不能再與外源性多巴胺結(jié)合。對于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，可能因多巴胺受體長期受阻斷，受體敏感性增加或反饋性促進(jìn)突觸前膜多巴胺釋放增加所致，用抗膽堿能藥反而使癥狀加重，抗多巴胺藥使此反應(yīng)減輕。

3.5 中醫(yī)藥治療 根據(jù)辨證論治和整體觀念的原則，中醫(yī)理論認(rèn)為EPS當(dāng)屬于“肝風(fēng)”范疇。又可分為虛證和實(shí)證，前者主要是肝腎不足，后者包括肝陽上亢、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)和痰淤阻滯。治療則以滋補(bǔ)肝腎、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰降火、養(yǎng)血活絡(luò)、清熱化痰、活血化瘀為大法［17］。

3.5.1 補(bǔ)肝腎藥 如首烏、黃芪、熟地黃、枸杞、桑寄生等可調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、乙酰膽堿)的含量和受體數(shù)量，明顯抑制小鼠或大鼠血清及腦組織中過氧化脂質(zhì)的合成，提高超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化酶的活性;又有研究認(rèn)為，枸杞含類似阿托品、東莨菪堿等的抗膽堿成分，可對抗膽堿能系統(tǒng)的過度興奮。在處方中補(bǔ)益藥多使用較大劑量，如黃芪多用到60～120 g，而且多同時(shí)配伍鎮(zhèn)肝息風(fēng)藥以取標(biāo)本兼治之意。宋曉密等［18］應(yīng)用加味逍遙散加減治療3例抗精神病藥所致錐體外系癥狀，取得較好療效。

3.5.2 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)藥 大致包括動(dòng)物藥和植物藥。前者包括龜板、龍骨、牡蠣、僵蠶、地龍、蜈蚣、全蝎等;后者包括天麻、鉤藤等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，常用的配伍藥地龍、僵蠶、天麻、鉤藤、白芍、甘草等有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等作用，能明顯抑制小鼠自主活動(dòng)、減少大腦皮層自發(fā)電活動(dòng);全蝎、白芍藥對神經(jīng)肌肉接頭有阻斷作用，可松弛肌肉。

3.5.3 清熱化痰開竅藥與活血化瘀藥 清熱化痰開竅藥包括菖蒲、膽南星、竹茹、川貝母等，活血化瘀藥包括丹參、三七、桃仁、紅花等;精神分裂癥患者多病史很長，且有長期服藥史，容易有痰熱和淤血夾雜，所以在使用補(bǔ)益藥和鎮(zhèn)肝息風(fēng)藥時(shí)配伍此兩大類藥用做佐藥，也可以隨證加減。

另外，中醫(yī)理論認(rèn)為，中醫(yī)藥治療精神分裂癥需要從以下3點(diǎn)做起:①守法守方，療程長;②補(bǔ)肝腎藥大多滋膩，長期應(yīng)用須加陳皮、麥芽、木香等醒脾健胃藥;③重視精神調(diào)養(yǎng)，這樣更符合生物-心理-社會(huì)-環(huán)境的新醫(yī)學(xué)模式的要求。但是，按照辨證論治的思想，中藥處方不能對每個(gè)患者都固定不變，這樣就給開展大規(guī)模的多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)增加了難度。

［1］宋成偉.氟哌利多致錐體外系反應(yīng)1例報(bào)告［J］.中國藥事，2003，17(1):36.

［2］Elliott ES，Marken PA，Ruehter VL.Clozapine-associated extrapyramidal reaction［J］.Ann Pharmacother，2000，34(5):615-618.

［3］Li CR，Chung YC，Park TW，et al.Clozapine-induced tardive dyskinesia in schizophrenic patients taking clozapine as a firstline antipsychotic drug［J］.World J Biol Psychiatry，2009，10(4 Pt 3):919-924.

［4］De Lucenad，F(xiàn)ernandes BS，Berk M，et al.Improvement of negative and positive symptoms in treatment-refractory schizophrenia:a double-blind，randomized，placebo-controlled trial with memantine as add-on therapy to clozapine［J］.Clin Psychiatry，2009，70(10):1416-1423.

［5］Haas M，Unis AS，Armenteros J，et al.A 6-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study of the efficacy and safety of risperidone in adolescents with schizophrenia［J］.Child Adolesc Psychopharmacol，2009，19(6):611-621.

［6］De la Gándara J，San Molina L，Rubio G，et al.Experience with injectable long-acting risperidone in long-term therapy after an acute episode of schizophrenia:the SPHERE Study［J］.Expert Rev Neurother，2009，9(10):1463-1474.

［7］Hawley C，Turner M，Latif MA，et al.Switching stable patients with schizophrenia from depot and oral antipsychotics to longacting injectable risperidone:reasons for switching and safety［J］.Hum Psychopharmacol，2009，25(1):37-46.

［8］Hori H，Ueda N，Yoshimura R，et al.Olanzapine orally disintegrating tablets(Zyprexa Zydis)rapidly improve excitement components in the acute phase of first-episode schizophrenic patients:an open-label prospective study［J］.World J Biol Psychiatry，2009，10(4 Pt 3):741-745.

［9］Kramer M，Litman R，Houghd.Paliperidone palmitate，a potential long-acting treatment for patients with schizophrenia.Results of a randomized，double-blind，placebo-controlled efficacy and safety study［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2010，13:635-647.

［10］Bisharad，Taylord.Asenapine monotherapy in the acute treatment of both schizophrenia and bipolar I disorder［J］.Neuropsychiatr Dis Treat，2010，13(5):635-647.

［11］Grootens KP，Van Veelen NM，Peuskens J，et al.Ziprasidone vs olanzapine in recent-onset schizophrenia and schizoaffective disorder:results of an 8-week double-blind randomized controlled trial［J］.Schizophr Bull，2011，37(2):352-361.

［12］Twaites BR，Wilton LV，Shakir SA.The safety of quetiapine:results of a post-marketing surveillance study on 1728 patients in England［J］.J Psychopharmacol，2007，21(4):392-399.

［13］Swadi HS，Craig BJ，Pirwani NZ，et al.A trial of quetiapine compared with risperidone in the treatment of first onset psychosis among 15 to 18-year-old adolescents［J］.Int Clin Psychopharmacol，2010，25(1):1-6.

［14］Deeks ED，Keating GM.Blonanserin:a review of its use in the management of schizophrenia［J］.CNS drugs，2010，24(1):65-84.

［15］Cutler AJ.Iloperidone:a new option for the treatment of schizophrenia［J］.Expert Rev Neurother，2009，9(12):1727-1741.

［16］馬忠義.異丙嗪和普萘洛爾治療藥源性靜坐不能的對照研究［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2009，11(2):12.

［17］瞿發(fā)林.精神疾病現(xiàn)代藥物治療手冊［M］.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2005:351.

［18］李志榕，黃平，宋惠麗，等.精神藥物的不良反應(yīng)及其處理［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2001，11(4):247-249.