左奧硝唑分散片的研制及溶出度測定方法的研究

徐潔昵，謝安云，蔣銀妹

近年來，分散片作為口服速釋制劑發展很快。其既有口服液服用方便、吸收快等優點，又具有片劑運輸方便、易攜帶等特點，尤其適用于老、幼和吞服困難的患者，而且制備工藝非常簡單，性質穩定，對生產無特殊要求［1］。然而，不是所有普通片劑都能盲目地制成分散片，其主要適用于難溶性和有生物利用度問題的藥物，而不適用于毒副作用較大、安全系數較低和易溶于水的藥物［2］。左奧硝唑(Levornidazole)是第三代5-硝基咪唑奧硝唑的左旋異構體，在水中溶解度為微溶(1 g→780 mL)，且毒副作用很小，特別適合開發成分散片。目前，用該手性藥物制成的分散片國內外均未見報道，更未見廠家生產，屬于國家一類新藥。本文對其處方進行分析，并建立溶出度測定方法。

1 儀器與材料

TDP單沖式壓片機(上海天河制藥機械廠)，ZRS-4型藥物溶出儀(天津大學無線電廠)，TU-1201紫外分光光度計(北京通用設備儀器廠)，電子天平(梅特勒-托利多儀器上海分公司)，pHSJ-3F實驗室pH計(上海雷磁儀器廠)。左奧硝唑(批號:100701，湖南華納大藥廠有限公司提供)，左奧硝唑對照品(批號:100701-1，含量:99.6%，湖南華納大藥廠有限公司提供)，左奧硝唑片(批號:100801，湖南華納大藥廠有限公司提供)，左奧硝唑分散片(批號:100801、100802、100803，湖南華納大藥廠有限公司提供)，其他輔料為國產藥用級，試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 處方篩選 分散片遇水后要盡快崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，因此，它與普通片最大的區別體現在處方設計上。

2.1.1 優質崩解劑的選擇 有報道，優質的崩解劑一般指溶脹度大于5 mL/g的輔料，如CMS-Na、LS-HPC、PVPP、CCMC-Na 等［3］，試驗結果表明，選用CMS-Na崩解最快，其崩解時間為35 s內。

2.1.2 親水性粘合劑的選擇 PVP、HPMC等均為親水性的粘合劑，用其水溶液制成顆粒后，顆粒表面變為親水性，壓片后，水分易濕潤、透入，使片劑崩解速度加快，也有利于藥物的溶出［3］。經比較，采用HPMC水溶液為粘合劑，可使疏水性顆粒表面增加親水性，藥物崩解最快，其崩解時間為40 s內。

2.1.3 助流劑的選擇 粉末流動性直接影響固體藥物的制劑工藝。微粉硅膠表面的硅醇基吸附藥物后能顯著提高難溶性藥物的崩解與溶出速率［3］，因此，本文選用微粉硅膠作為助流劑。

2.1.4 藥物和輔料預處理 根據分散片的特點，控制其溶出的關鍵因素之一是藥物在做成制劑前最好經過粉碎或微粉化［3］，因此，本研究在備料時，將主藥過了100目篩。

2.1.5 濕法制粒工藝 由于外加崩解劑能使藥片崩解為粗顆粒，起首次崩解作用，而內加崩解劑又能使粗顆粒二次崩解為細顆粒，使顆粒均勻分散在溶液中［3］。所以，本文采用濕法制粒壓片工藝，同時采用崩解劑內外各半的加入方法。結果崩解效果很好，崩解時間為40 s內。

2.2 左奧硝唑分散片的制備 按處方量稱取已過100目篩的左奧硝唑、稀釋劑、CMS-Na(內外加)等，混合均勻，用HPMC溶液制粒，干燥，加入微分硅膠、硬脂酸鎂，整粒，測定顆粒含量，計算片重，用10 mm淺凹型沖頭壓片，即得。

2.3 溶出度方法學研究 《英國藥典》1993版對分散片的檢查僅有崩解時限和分散均勻性2項，而《中國藥典》二部附錄對分散片的質量做了更嚴格的要求，增加了溶出度檢查項。在分散片的處方中，若輔料使用不當，雖然崩解速度很快，但藥物溶出卻不一定理想。因此，本文著重對溶出度進行了詳細的方法學研究和對比試驗。

2.3.1 檢測波長的選擇 左奧硝唑對照品在276 nm波長處有最大吸收，且吸收峰較靈敏，空白輔料在此處幾乎無紫外吸收，對結果無干擾。故選擇紫外-可見分光光度法作為本品溶出度檢查的檢測方法，檢測波長為276 nm。

2.3.2 溶出介質的選擇 溶出介質通常采用水、0.1 mol/L鹽酸溶液、緩沖液(pH值3～8為主)，且溶出介質的體積需使藥物符合漏槽條件。本文分別以水、0.1 mol/L鹽酸溶液、pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液1 000 mL為溶出介質進行試驗。結果本品在以0.1 mol/L鹽酸溶液為溶出介質時的溶出量最高，故選用0.1 mol/L鹽酸溶液作為本品溶出度檢查的溶出介質。見圖1。

圖1 左奧硝唑分散片在不同溶出介質中的溶出曲線

2.3.3 轉速的選擇 片劑溶出度測定首選轉籃法。以0.1 mol/L鹽酸溶液1 000 mL為溶劑，分別以轉速為50、100 r/min進行試驗。結果顯示，2種轉速下樣品的溶出行為非常相近，為了減少儀器的磨損，故選用50 r/min作為本品溶出度測定的轉速。

2.3.4 標準曲線的繪制 精密稱取左奧硝唑對照品適量，置100 mL量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶液使溶解，稀釋至刻度，搖勻，精密量取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL，置100 mL 量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻。分別在276 nm波長處測定吸光度，以吸光度(A)與濃度(C)繪制標準曲線。結果顯示，本品在5.329～26.645 μg/mL范圍內與吸光度線性關系良好。回歸方程:A=2.86 ×10-3C+3.6 ×10-3，r=1.0。

2.3.5 回收率試驗 按低、中、高(80%、100%、120%)3種濃度，精密稱取左奧硝唑對照品適量，各3份，分別加入按處方工藝配制的空白輔料，配制成約 12、15和 18 μg/mL，測定回收率，其低、中、高濃度的平均回收率分別為 99.73%、100.03%和99.56%，其總平均回收率為99.8%，RSD為0.2%。

2.3.6 精密度試驗 取左奧硝唑對照品適量，精密稱定，加0.1 mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋，制成每1 mL中約含15 μg的溶液，重復測定6次，其吸光度平均值為0.470，RSD為0.2%。結果表明，本品溶出度檢查方法的精密度好。

2.3.7 溶液的穩定性試驗 取“2.3.6”項下溶液，置室溫下放置，分別于 0、0.5、1、2、3、5、8 h 取樣測定吸光度，計算平均吸光度為0.470，RSD為0.2%，結果表明，本品溶液放置8 h內穩定，能滿足測定要求。

2.4 與普通片溶出速率比較 取左奧硝唑分散片3批樣品與普通片各6片，照溶出度測定法，以0.1 mol/L鹽酸溶液1 000 mL為溶劑，轉速為50 r/min，依法操作。分別在 3、5、10、15 min 時吸取溶液10 mL，在276 nm的波長處測定吸光度值，計算累積溶出量，并繪制溶出曲線。結果見表1、圖2。結果表明，左奧硝唑分散片3批樣品的溶出曲線非常相似，3 min內均已溶出達90%以上。分散片的溶出速度明顯快于普通片。

3 討論

3.1 左奧硝唑分散片的溶出與介質pH值有關。其在0.1 mol/L鹽酸溶液中釋放最快，適合制成胃溶的口服制劑。

表1 左奧硝唑分散片與普通片在不同時間的累積溶出量(%)

圖2 左奧硝唑分散片3批樣品與普通片的溶出曲線比較

3.2 從溶出曲線可以看出，研制的左奧硝唑分散片在3 min內的溶出度達90%以上，完全體現了分散片的特點。

3.3 加入了優質崩解劑、親水性粘合劑、適宜助流劑的左奧硝唑分散片的溶出速度明顯快于普通片，釋放較快。

［1］陳趨源，劉振香.分散片處方研究與制備工藝［J］.齊魯藥事，2007，26(1):39-41.

［2］陳志明，陸偉根，王大林.分散片制備技術［J］.中國醫藥工業雜志，2004，35(6):371-373.

［3］盧智玲，劉華棟，汪國華.分散片的處方設計和工藝特點［J］.中國藥業，2003，12(7):70-71.