帕瑞昔布鈉超前鎮痛對腫瘤術后淋巴細胞亞群的影響

黃禮兵，徐 鋼，楊 光，季淑娟，崔蘇揚

術后疼痛是引起圍術期免疫抑制的主要因素之一。傳統鎮痛是以阿片類藥物為主的鎮痛，考慮到其惡心、尿潴留等副作用，目前提倡將不同機制的藥物聯合應用，即平衡鎮痛。帕瑞昔布鈉是新型的COX-2抑制劑，已被廣泛用于術后急性疼痛治療。本文擬研究帕瑞昔布鈉超前鎮痛對腫瘤外科患者淋巴細胞亞群的影響，為臨床腫瘤手術患者的免疫功能保護提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇術前未經放化療的消化腫瘤患者40例(均知情同意)，年齡37～75歲，ASAⅠ～Ⅱ級，隨機分為2組(每組20例):帕瑞昔布超前鎮痛組(Ⅰ組)，胃癌11例，結直腸癌9例;單獨嗎啡組(Ⅱ組)，胃癌13例，結直腸癌7例。

1.2 鎮痛方法 兩組患者鎮痛配方:嗎啡50 mg、托烷司瓊5 mg與生理鹽水稀釋至100 mL。其中Ⅰ組術前15 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，首劑后12 h再次靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg。兩組患者均于拔除氣管導管后使用電子鎮痛泵行PCIA，負荷量:嗎啡4 mg，背景劑量0，沖擊劑量2 mL，鎖定時間6 min，鎮痛時間48 h。

1.3 麻醉方法 麻醉前30 min肌肉注射苯巴比妥鈉0.1 g、東莨宕堿0.3 mg。麻醉誘導:咪達唑侖 0.5mg/kg、丙 泊酚 1.5mg/kg、芬太尼4 μg/kg、維庫溴銨 0.1 mg/kg。誘導后行機械通氣，維持呼氣末CO2濃度為35～45 mmHg。靜脈泵入丙泊酚 4 mg/(kg·h)，維庫溴銨1.5 μg/(kg·min)，吸入 1%～1.5%七氟醚，間斷給予芬太尼維持麻醉，芬太尼總量為7～9 μg/kg，手術結束前30 min不再追加芬太尼。術畢患者送麻醉后蘇醒室，待肌力恢復、清醒后拔除氣管導管。

1.4 觀察指標及檢測方法 記錄術后2、4、8、12、24、36、48 h的視覺模擬評分(VAS評分);分別于麻醉誘導前(T0)、術畢(T1)、術后24 h(T2)、術后48 h(T3)抽取外周靜脈血2 mL注入抗凝管，用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及NK細胞的水平。

1.5 統計學分析 用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以表示，組內和組間比較采用方差分析。

2 結果

兩組患者年齡、性別、術中芬太尼用量差異無統計學意義(P＞0.05)。與麻醉前比較，術畢兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均下降(P＜0.05);術后24 h，Ⅰ組CD3+、CD4+、NK高于Ⅱ組(P＜0.05);術后48 h，I組的 CD4+/CD8+高于Ⅱ組(P＜0.05)，兩組CD8+水平在各時點差異均無統計學意義。見表1。

表1 兩組患者不同時點淋巴細胞亞群的變化(，n=20)

表1 兩組患者不同時點淋巴細胞亞群的變化(，n=20)

注:與T0時比較，*P＜0.05;與Ⅱ組比較，#P＜0.05

T0 T1 T2 T3 CD3+ Ⅰ組 66.76±8.56 50.67±5.66* 58.39±7.21*#指標 組別64.71±5.84Ⅱ組 64.86±2.51 55.71±2.46* 53.57±2.13* 62.76±2.37 CD4+ Ⅰ組 37.44±9.22 32.18±9.14* 35.56±11.42# 36.57±14.46Ⅱ組 36.81±10.61 30.17±10.32* 31.25±12.28 35.58±15.47 CD8+ Ⅰ組 27.73±2.78 26.65±3.75 25.73±4.17 27.27±7.74Ⅱ組 25.54±3.18 26.27±3.12 25.65±3.11 26.15±3.41 CD4+/CD8+ Ⅰ組 2.58±2.22 1.52±0.77* 2.12±1.21* 2.68±1.67#Ⅱ組 2.71±1.34 1.7±0.76* 1.99±1.03* 2.01±1.06 NK Ⅰ組 23.37±1.27 14.37±2.42* 20.11±1.26# 22.15±1.23Ⅱ組 21.43±3.42 13.43±2.11* 16.47±2.01*21.07±2.46

3 討論

手術仍然是目前早期腫瘤患者的主要治療方法。然而，圍術期的應激能夠產生炎癥和免疫反應，激活磷脂酶，使花生四烯酸通過環氧酶系統產生前列腺素，促進腫瘤轉移。多種因素可能引起腫瘤轉移，包括抗腫瘤細胞免疫抑制下降，而術后細胞免疫功能的下降參與了手術應激所導致的代謝或體液改變［1］。

T淋巴細胞在機體的抗腫瘤免疫中發揮重要作用，從而維持正常的免疫功能。CD3+指外周所有成熟的T細胞，負責將T細胞識別受體與抗原結合后的信號傳入細胞內;CD4+具有輔助和誘導其前體細胞的功能，在腫瘤免疫中發揮積極的作用;CD8+是免疫抑制細胞，能抑制B細胞產生抗體;CD4+/CD8+比例的恒定維持著細胞免疫反應的平衡;NK細胞是一種廣譜殺傷細胞，具有免疫監視和防御作用。圍術期T淋巴細胞和NK細胞活性可以反映患者的免疫功能。手術創傷、麻醉及術后疼痛等因素均可使機體免疫功能，尤其是細胞免疫功能進一步降低。另外，以往的研究表明，許多全麻藥以及鎮痛藥物均可引起免疫功能的抑制［2］，即使臨床上常用的阿片類鎮痛藥對NK細胞的活性也有影響。

本研究結果顯示，兩組患者手術后短期均有不同程度的免疫抑制，而帕瑞昔布超前鎮痛組的抑制較輕，且術后更早地恢復到術前水平。一方面，由于超前鎮痛減少了術后阿片類嗎啡用量，這在前期部分研究中有所體現［3］。另一方面，可能是由于COX-2抑制藥物具有一定的免疫保護效應。COX-2在許多癌前病變、惡性腫瘤、轉移瘤中呈慢性過度表達，這種過度表達提高了前列腺素水平，而前列腺素與多種腫瘤形成的機制有關，如刺激腫瘤細胞生長、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤血管形成、增強腫瘤侵襲力和轉移性等［6］。實驗表明［4-5］，COX-2抑制類藥物阻斷了 COX-2的活性，抑制腫瘤前列腺素釋放，阻斷了免疫效應細胞的活性，有一定的抗腫瘤效應。因此，在腫瘤患者手術鎮痛中，應用COX-2抑制劑具有獨特優勢。NSAIDs能夠使免疫細胞向破壞癌細胞的表現型方向發展，有一定的抗腫瘤效果。

綜上所述，單獨應用阿片類鎮痛藥對腫瘤手術患者有免疫抑制作用，聯合應用帕瑞昔布鈉對該類患者有一定的免疫保護作用。

［1］Valljo R，Hord ED，Bama SA，et al.Perioperative immuno-suppression in cancer patient［J］.J Environ Pathol Toxicol Oncol，2003，22(2):139-146.

［2］Kehlet H，Holte K.Effect of postoperative analgesia on surgical outcome［J］.Br J Anaesth，2001，87(1):62-72.

［3］季淑娟，趙峰，黃禮兵，等.帕瑞昔布鈉切皮前給藥對腫瘤外科患者術后嗎啡鎮痛的影響［J］.實用藥物與臨床，2010，13(1):16-17.

［4］Lang S，Picu A，Hofmann T，et al.COX-inhibitors relieve the immunosuppressive effect of tumor cells and improve functions of immune effectors［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2006，19(2):409-419.

［5］Patel S，Chiplunkar S.Role of cyclooxygenase-2 in tumor progression and immune regulation in lung cancer［J］.Indian J Biochem Biophys，2007，44(6):419-428.

［6］Benish M，Bartal I，Goldfarb Y，et al.Perioperative use of betablockers and COX-2 inhibitors may improve immune competence and reduce the risk of tumor metastasis［J］.Ann Surg Oncol，2008，15(4):2042-2052.