二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療75例多囊卵巢綜合征所致不孕的臨床觀察

段彩菊

（重慶協和醫院婦產科 400039）

因排卵障礙引起的不孕患者中約1／3患有多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），PCOS患者即使能夠受孕也極易流產［1］。PCOS的臨床表現主要有月經紊亂、多毛、肥胖、不孕及胰島素抵抗，腹部B超檢查顯示卵巢呈多囊改變。本研究采用二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療PCOS不孕患者，并觀察其對患者排卵的影響。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月至2011年5月于本院門診就診的75例PCOS不孕患者，均符合2003年鹿特丹PCOS診斷標準；不孕時間2～7年，平均（3.2±1.5）年；年齡23～35歲，平均（22±3.6）歲；男方精液均正常；其中，原發不孕43例，繼發不孕32例，無其他不孕因素，按單、雙號隨機分為A、B兩組。治療前兩組患者血清促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、促 卵泡成熟激 素 （follicle－stimulating hormone，FSH）、LH／FSH比值、睪酮及胰島素等水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。連續觀察3個周期。

1.2 PCOS診斷標準 診斷依據2003年鹿特丹PCOS診斷標準：（1）稀發排卵或無排卵；（2）臨床癥狀和（或）實驗室檢查提示高雄激素血癥；（3）腹部B超顯示每側卵巢內有直徑為2～9mm的卵泡10～12個和（或）卵巢容積不低于10mL，同時排除其他原因（如下丘腦性閉經、皮質醇增多癥、特發性多毛癥、雄激素分泌性腫瘤以及服用外源性雄激素等）導致的無排卵高雄激素血癥及胰島素抵抗。

1.3 治療方法 A組患者于月經周期內或黃體酮撤退性出血第5天口服炔雌醇環丙孕酮片，1片／次，1次／d，21d為一療程，共用3個療程，每個療程間隔7d重復用藥。同時口服二甲雙胍片，500mg／次，3次／d，連服3個月經周期。第4個治療周期開始促排卵，于月經周期第5天肌內注射人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG），75U／次，1次／d，共5d。于月經周期第10天B超監測排卵，若卵泡直徑大于或等于12mm，則于2日后復查B超，卵泡直徑增大超過2mm時，則仍肌內注射HMG，75U／次，1次／d，隔日復查B超；若卵泡直徑小于12mm或監測卵泡直徑大于或等于12mm的2日后復查B超，卵泡直徑增大不超過2mm，則肌內注射HMG，150U／次，1次／d；卵泡直徑大于或等于18mm時，則肌內注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）10 000U。指導患者性生活。常規口服黃體酮膠丸，100mg／次，2次／d，以促進黃體功能（若卵巢直徑不低于5cm或超過3個卵泡的直徑不低于18mm，則酌情肌內注射HCG 5 000U，并停服黃體酮膠丸，以防卵巢過度刺激綜合征的發生）。B組患者不采用二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療而直接促排卵，其促排卵方法同A組。

表1 A、B組患者血清激素水平的比較（±s）

表1 A、B組患者血清激素水平的比較（±s）

＊：P＞0.05，與B組治療前比較；＃：P＜0.05，與同組治療前比較。

組別 LH（U／L） FSH（U／L） LH／FSH比值 睪酮 （nmol／L） 胰島素 （mIU／L）A組（n＝38）治療前 13.1±5.6＊ 4.5±2.3＊ 2.8±0.5＊ 2.3±0.7＊ 12.9±6.8＊治療后 6.2±1.5＃ 5.8±2.1＃ 1.4±0.3＃ 1.3±0.2＃ 8.5±3.6＃B組（n＝37）治療前 13.2±6.2 5.1±2.1 2.8±0.3 2.4±0.4 15.0±6.5治療后12.8±5.9 5.0±2.0 2.4±0.2 2.3±0.5 14.1±6.1

1.4 相關指標的測定 A組于口服二甲雙胍及炔雌醇環丙孕酮前及服藥后3個月在月經周期或黃體酮撤退性出血第3天采用電化學發光法檢測患者血清LH、FSH、睪酮及胰島素水平。B組于月經第5天或安宮黃體酮撤退性出血第3天采用相同方法進行上述激素的檢測。

1.5 排卵標準 肌內注射HCG 10 000U，36h后B超檢查示優勢卵泡消失或縮小，形態改變，壁皺縮或卵泡內出現不規則回聲，伴或不伴有后穹隆積液，基礎體溫連續升高（≥36.8℃）不少于10d提示為排卵。

1.6 妊娠判定 對排卵后基礎體溫高溫相（≥36.8℃）持續不少于18d的患者進行尿妊娠試驗，陽性者判定為生化妊娠；尿HCG陽性且B超提示宮內孕囊及原始心管搏動者為臨床妊娠。

1.7 統計學處理 應用SPSS15.0軟件進行統計分析，計量數據用±s表示，組間比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

A、B兩組用藥前基礎激素水平差異無統計學意義。A組患者在二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療3個月后，其激素水平有明顯改善，治療前、后血清激素水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。A組的排卵率、妊娠率較B組高（P＜0.05），而流產率較B組低（P＜0.05），見表2。

表2 A、B組患者3個月促排卵方案的療效觀察

3 討 論

PCOS是一種發病多因性、臨床多態性綜合征，高雄激素血癥及持續性無排卵為其臨床特點［1－2］。PCOS所致不孕主要與胰島素抵抗、高雄激素水平及高LH水平導致的卵泡發育抑制及排卵功能障礙有關。高胰島素血癥可引起高雄激素血癥，高雄激素血癥在PCOS的發病過程中發揮重要作用［3］，一方面，因為卵巢內雄性激素水平升高，抑制了卵泡的成熟而不能發育成優勢卵泡，導致多個閉鎖卵泡的產生，進而導致卵巢呈多囊性改變；另一方面，因為雄性激素水平升高，導致下丘腦－垂體－卵巢軸功能紊亂，從而引起一系列改變，形成雄性激素的不斷增加，產生持續無排卵的惡性循環。有研究顯示高胰島素血癥可影響卵泡內顆粒細胞的功能卵泡發育，阻礙卵泡發育及其優勢化，使顆粒細胞過早進入分化狀態而使其增殖停滯，不能發生排卵［4］。PCOS患者流產的原因包括：（1）LH異常可引起未成熟卵泡排卵，而未成熟卵子不能受精，即使受精，也不能正常發育；（2）雄激素分泌的增加使雌激素分泌紊亂、黃體功能不全及子宮內膜異常；（3）高胰島素血癥可直接損害卵子和早期胚胎；（4）子宮內膜前列腺素合成異常［5］。

枸櫞酸氯米芬可促進排卵，是治療PCOS不孕的傳統方法。部分患者對枸櫞酸氯米芬治療不敏感，需加大劑量，而當枸櫞酸氯米芬劑量超過150mg／d時，不但不能提高排卵率，反而可導致患者枸櫞酸氯米芬抵抗；枸櫞酸氯米芬還可導致子宮內膜發育不良、宮頸黏液質量改變而影響妊娠率［6］。本研究促排卵治療采用HMG聯合HCG的方案以提高排卵率及妊娠率。

二甲雙胍為胰島素增敏劑，可提高組織對胰島素的敏感性，它通過促進腸道及外周組織（如肌肉）對葡萄糖的吸收、利用，減少肝糖原異生，促進糖的無氧酵解，在受體后水平提高胰島素敏感性，從而緩解胰島素抵抗所致的代謝性高胰島素血癥［7］。臨床上采用這類藥物對PCOS的治療已取得了滿意的療效［8］。

炔雌醇環丙孕酮片中的醋酸環丙孕酮與雙氫睪酮可競爭雙氫睪酮受體，從而抑制5α－還原酶活性，加快睪丸酮的清除，抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）分泌的頻率和幅度，使垂體LH分泌降低，并抑制促性腺激素而減少卵巢源性激素的生成，促進月經周期規律的恢復［9］。二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮聯合應用可降低患者雄激素和胰島素水平，增強療效［10］。

本研究表明二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮具有協同作用，能有效降低血清LH、睪酮及胰島素水平，糾正PCOS代謝紊亂，使體內激素水平趨于正常，為重新建立周期性卵泡發育及促排卵做好準備，為HMG聯合HCG促排卵創造良好條件，從而提高PCOS不孕患者的排卵率及妊娠率，降低流產率。

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