伊曲康唑治療40例肺結核合并真菌感染的臨床分析

白大鵬，馬琴琴，孔偉利，孟令俊，李 麗

（1.天津醫科大學研究生院 300070；2.天津市海河醫院結核科 300350）

近年來，機會性真菌所致侵襲性真菌感染的發病率呈明顯增長趨勢，其中肺結核合并真菌感染也呈上升趨勢［1］。而結核病的特點決定了真菌感染診斷的復雜性，抗結核藥物的肝、腎損害作用給抗真菌治療的安全性帶來挑戰。伊曲康唑是一種廣譜、安全、有效的抗真菌藥［2－3］，但其與抗結核藥合用的安全性鮮有報道。本文通過對天津市海河醫院收治的40例肺結核合并真菌感染患者的回顧性分析，探討伊曲康唑治療肺結核合并真菌感染的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月至2010年6月天津市海河醫院結核科收治的40例肺結核合并真菌感染患者。其中，男34例，女6例；年齡28～82歲，中位67歲；均伴有不同程度的發熱、咳嗽、咳痰、咯血及胸痛等癥狀；結核病程2個月至33年；浸潤型肺結核20例，慢性纖維空洞型肺結核18例，血行播散型肺結核2例。合并基礎疾病36例，其中，糖尿病13例，心血管疾病16例，慢性阻塞性肺疾病14例，支氣管擴張4例，肝炎2例，慢性淋巴細胞性白血病2例，免疫系統疾病2例。激素治療史11例，正在使用激素治療2例。肺真菌感染35例（87.5%）、泌尿系統真菌感染3例（7.5%）、血液真菌感染2例（5.0%）；真菌涂片及培養顯示白色念珠菌20例，曲霉菌15例，熱帶念珠菌2例，近平滑念珠菌2例，季也蒙念珠菌1例。

1.2 診斷方法 （1）肺結核的診斷：按照2005年中華醫學會《臨床診療指南·結核病分冊》診斷標準，患者肺部有活動性結核病變，痰中找到結核分支桿菌。（2）合并真菌感染的診斷：根據2005年侵襲性真菌感染的診斷標準［4］，連續清潔口腔3d后，取即時痰、清晨痰行痰涂片檢查及病原菌培養，連續3次血培養和尿培養顯示為同一菌種感染，每周連續2次檢測血漿（1，3）－β－D葡聚糖大于100pg／mL。

1.3 治療方法 確 診真菌感染后調整結核病治療方案。為避免加重肝、腎損害，用左氧氟沙星（0.5g／次，1次／d）替換吡嗪酰胺，并加用丁胺卡那（0.4g／次，1次／d），患者清晨頓服異煙肼（0.3g）、利福平（0.45g）及乙胺丁醇（0.75g）。4～6h后靜脈滴注伊曲康唑注射液200mg／次，2次／d，治療2d；繼以200mg／次，1次／d，治療12d；根據患者病情改為伊曲康唑口服，200mg／次，1次／d，治療14d；如為曲霉菌感染，則繼續口服伊曲康唑，200mg／次，1次／d，療程不等，最長6個月。

1.4 觀 察內容 治 療期間，觀察患者的臨床癥狀及體征，治療過程中每周復查痰涂片找菌絲孢子，并進行痰真菌培養，血、尿常規，肝、腎功能及胸部CT檢查。

1.5 療效評價方法 按衛生部2000年頒布的抗菌藥物療效標準分別在治療第7、14、28、42天評價療效，包括真菌學療效（清除、未清除）及綜合療效（痊愈、顯效、進步、無效）評價，痊愈和顯效被認為有效。

1.6 統 計學處理 采 用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計量資料以±s表示，多組間的比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

伊曲康唑治療7d后患者咳嗽、咳痰、胸悶及呼吸困難癥狀減輕，治療14d后大部分患者肺部啰音減少。體溫恢復正常（24h內無發熱）的中位時間為5d（1～17d）。患者各項血液指標變化見表1。胸部CT檢查提示7例患者病變吸收較完全，僅見小點狀、小索條樣影；6例患者病變呈囊性纖維化表現；27例患者因原發肺內結核病變而影響吸收判斷。伊曲康唑療效及真菌清除率見表2。伊曲康唑在不同感染部位的療效分析提示肺真菌感染有效率為88.5%（31／35），泌尿系統和血液真菌感染有效率為100%（5／5）。40例患者治療過程中僅有3例（7.5%）出現輕微不良反應，其中，2例出現惡心、嘔吐等胃腸道表現，采用甲氧氯普安對癥處理后癥狀緩解；1例出現低鉀血癥，經補鉀治療后血電解質恢復正常。

表1 治療前后血液學指標變化（±s，n＝40）

表1 治療前后血液學指標變化（±s，n＝40）

＊：P＜0.05，與治療前比較；△：P＞0.05，與治療7d后比較；＃：P＜0.05，與治療7d后比較。

血液指標 治療前 治療7d后 治療42d后F P白細胞計數（×109／L） 11.06±5.35 7.31±3.05＊ 6.47±2.12＊△16.93 0.00（1，3）－β－D葡聚糖（Pg／mL） 405.52±264.10 75.37±52.63＊ 17.35±9.93＊＃ 72.48 0.00丙氨酸轉氨酶（U／L） 14.12±7.70 20.17±20.00 20.19±20.33 2.53 0.08天冬氨酸轉氨酶（U／L） 22.00±14.29 22.13±9.19 23.30±11.60 0.15 0.86血尿素氮（mmol／L） 5.15±2.00 5.24±2.39 5.25±2.01 0.23 0.97血肌酐（μmol／L） 65.88±13.00 66.72±18.32 72.17±20.68 1.50 0.23

表2 伊曲康唑治療肺結核合并真菌感染的療效（n＝40）

3 討 論

肺結核是慢性消耗性疾病，由于T淋巴細胞數量和（或）功能下降，細胞免疫功能降低。肺結核患者多伴有支氣管黏膜上皮受損，氣道反應性增高，導致其凈化作用減退，口咽部的真菌易于下行侵犯肺組織。肺結核的滲出、增生、干酪樣及空洞病變也不同程度地破壞肺組織結構的完整性，為真菌的定植、生長提供了有利環境。另外，合并有糖尿病或其他疾病而需長期應用糖皮質激素及免疫抑制劑的患者，機體抵抗力尤為低下，這增加了真菌感染的概率［5］。服用抗結核藥物種類多、應用時間長的患者的真菌感染率可達3.91%［6］。

肺結核合并真菌感染的治療關鍵在于早發現，尤其對高危患者應高度警惕。凡經積極抗結核及廣譜抗生素治療一周以上病情無明顯改善；或在病情好轉時突然出現寒戰、高熱，咳膠凍樣或黏稠樣痰；或不明原因反復咳血痰，胸片及CT檢查發現靠近胸膜疑似真菌的球形病灶或突然出現散在的、邊緣不清的片狀陰影等，均應注意真菌感染的可能。老年、慢性、重癥開放性、復治肺結核患者是真菌感染的易感人群［1］。本組資料提示肺結核合并真菌感染有以下特點：（1）老年人以及肺部病變廣泛、癥狀重、合并基礎疾病較多者，易合并真菌感染；（2）深部真菌感染常發生在原有全身性疾病和各種原因導致的機體免疫功能低下時，患者常為繼發感染或復合感染，發病隱襲，缺乏特征性臨床表現，影像學表現也缺乏特異性，易被原發疾病掩蓋；（3）白色念珠菌是常見菌。最近有資料顯示白色念珠菌感染在近年來有下降趨勢，而非白色念珠菌感染有所上升［7］，本組資料顯示白色念珠菌感染比例為50.0%，菌種構成與其他相關研究一致［8－9］。

本組患者年齡偏大，病情復雜，合并基礎疾病較多，故選擇抗真菌效果好、抗菌譜廣、安全性高的藥物至關重要。真菌感染一線治療用藥包括氟康唑、兩性霉素B及伊曲康唑。氟康唑不良反應少，但僅白色念珠菌對其敏感，臨床上大量使用氟康唑已使白色念珠菌的耐藥性明顯增加［10］。伊曲康唑是三唑類廣譜抗真菌藥物，具有分布容積高、半衰期長和組織濃度穩定的特點。本研究采用伊曲康唑治療真菌感染，治療42d后總有效率、痊愈率分別為90.0%、52.5%，真菌清除率為87.5%，與真菌感染相關的癥狀、體征及影像學表現得到改善，血白細胞計數和（1，3）－β－D葡聚糖水平下降（P＜0.05）。但該藥對肺真菌感染的有效率僅為88.5%，這可能與肺部同時存在結核感染有關，結核感染的影像學表現與真菌病灶難以區分，而二者又都引起呼吸道癥狀，即使真菌感染被控制也容易被結核病表現所掩蓋。

有文獻報道，伊曲康唑的不良反應多為消化道癥狀及輕度血液生化指標的異常［11］，本研究中不良反應發生率僅為7.5%，經對癥處理均可緩解，另外，在同時服用具有肝、腎損害的抗結核藥情況下，治療前后血清肝、腎功能指標（丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、血尿素氮、血肌酐）均無明顯變化（P＞0.05），2例合并肝炎的患者也未出現明顯肝功能損害，分析其原因，可能有以下3點：（1）選用不良反應相對較小的抗結核藥，如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星及丁胺卡那霉素，而棄用不良反應大的吡嗪酰胺；（2）抗結核藥采用清晨空腹給藥（早上6點），2～3h后血藥濃度達高峰［12］，伊曲康唑給藥時間為早上10點左右，而此時，抗結核藥已進入消除相，這避免了藥物濃度高峰的同時存在；（3）在應用抗結核藥的同時，預防性應用保肝藥，可減少肝臟損害的發生。

綜上所述，肺結核合并真菌感染患者病情特殊、用藥復雜，在抗結核治療的同時，合理選用抗真菌藥至關重要。伊曲康唑具有較好的臨床療效及安全性，可用于肺結核合并真菌感染的治療。

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