舍曲林聯(lián)合小劑量利培酮治療難治性強(qiáng)迫癥臨床研究

劉俊德 李 崢 李幼輝

1）鄭州市第八人民醫(yī)院心理科 鄭州 450006 2）鄭州大學(xué)一附院精神醫(yī)學(xué)科 鄭州 450052

難治性強(qiáng)迫癥一般癥狀嚴(yán)重、自知力差，慢性病程，較多合并雙向情感障礙、進(jìn)食障礙、抑郁、酒或藥物濫用及精神分裂癥，因此難治性強(qiáng)迫癥一直是臨床上治療的難點(diǎn)［1］。本研究應(yīng)用舍曲林聯(lián)合小劑量利培酮治療難治性強(qiáng)迫癥與單用舍曲林治療進(jìn)行對(duì)照，并評(píng)價(jià)兩者的療效及不良反應(yīng)，以期為臨床治療難治性強(qiáng)迫癥提供參考意見(jiàn)及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象研究對(duì)象來(lái)自2009－01—2011－03就診于鄭州市第八人民醫(yī)院的強(qiáng)迫癥患者（包含門診及住院病人）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD－3）強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～60歲；（3）住院患者經(jīng)過(guò)三級(jí)查房確診，門診患者分別經(jīng)1名主治醫(yī)師及1名副主任醫(yī)師確診；（4）患者至少用過(guò)2種以上不同類型的抗強(qiáng)迫藥物（即三環(huán)類、SSRIs、5－HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑）治療無(wú)效；（5）教育程度：初中以上文化；（6）耶魯－布朗強(qiáng)迫量表（Y－BOCS）總分≥16分；（7）患者及家屬知情同意，愿意配合有關(guān)調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病或物質(zhì)濫用史；（2）妊娠及哺乳期女性；（3）嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯；（4）藥物過(guò)敏史者以及酒精、藥物依賴者；（5）對(duì)測(cè)驗(yàn)不合作或無(wú)法完成測(cè)驗(yàn)者；（6）合并其他精神障礙者。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者60例，隨機(jī)分為2組，舍曲林合并利培酮治療為實(shí)驗(yàn)組（30例），單用舍曲林治療作為對(duì)照組（30例）。實(shí)驗(yàn)組男17例，女13例；年齡16～41歲，平均（26.27±5.32）歲；病程0.5～8a，平均（3.80±2.97）a。對(duì)照組男19例，女11例；年齡16～45歲，平均（28.33±7.02）歲；病程1～10a，平均（3.98±2.81）a。2組在性別構(gòu)成、年齡、病程等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.613、0.571、0.802），具有可比性。

1.2研究方法采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和YBOCS量表對(duì)所有受試者進(jìn)行心理狀態(tài)及癥狀嚴(yán)重程度測(cè)評(píng)。評(píng)定者為經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)的兩名專業(yè)心理測(cè)量醫(yī)師，量表測(cè)評(píng)一致性檢驗(yàn)Kappa值0.86。

1.3治療方法2組患者均經(jīng)過(guò)1周的藥物清洗期后接受治療。實(shí)驗(yàn)組給予舍曲林聯(lián)合利培酮治療，對(duì)照組單用舍曲林治療。舍曲林初始劑量50mg／d，第3天加至100mg／d，第7天加至150mg／d，2周內(nèi)加至200mg／d。利培酮初始劑量1mg／d，1周內(nèi)加至2mg／d。如患者出現(xiàn)眠差，可短期聯(lián)合使用小劑量的安定；出現(xiàn)坐立不安等不良反應(yīng)，可使用安坦治療。除此以外，患者在治療期間不合用其他精神科藥物。2組觀察時(shí)間均為12周。

1.4療效評(píng)定采用Y－BOCS量表評(píng)分嚴(yán)重程度，用減分率標(biāo)準(zhǔn)［13］評(píng)定療效，減分率≥50%為痊愈，25%～49%為有效，＜25%為無(wú)效。采用副反應(yīng)量表（TESS）來(lái)評(píng)定不良反應(yīng)，記錄各組不良反應(yīng)發(fā)生情況。在用藥后2、4、8、12周末與Y－BOCS同時(shí)進(jìn)行評(píng)定。治療前及治療后第4周、8周、12周末檢查血常規(guī)、心電圖及肝腎功能1次。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)經(jīng)整理后輸入電腦，運(yùn)用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述及分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示。采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05（雙側(cè)）。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較治療12周末，實(shí)驗(yàn)組痊愈9例，有效18例，無(wú)效3例，總有效率90%。對(duì)照組痊愈6例，有效12例，無(wú)效12例，總有效率60%。2組間總有效率比較，χ2＝4.72，P＝0.03＜0.05，提示舍曲林聯(lián)合利培酮總體療效優(yōu)于單用舍曲林治療。

2.2 2組量表評(píng)分比較治療前，實(shí)驗(yàn)組Yale－Brown強(qiáng)迫量表評(píng)分16～34分，平均（28.31±6.15）分；HAMA 評(píng)分2～13分，平均（10.21±2.14）分。對(duì)照組 Yale－Brown強(qiáng)迫量表評(píng)分16～38分，平均（29.01±5.47）分；HAMA評(píng)分3～14分，平均（10.65±3.02）分。2組 Y－BOCS、HAMA評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明2組患者病情嚴(yán)重程度一致，具有一定可比性。

實(shí)驗(yàn)組治療2周后Y－BOCS、HAMA評(píng)分與治療前比較差異即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組在治療4周后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合用藥起效時(shí)間早、顯效快。從療效看，2組在治療4周末、8周末、12周末Y－BOCS、HAMA評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組舍曲林聯(lián)合利培酮治療較對(duì)照組單一應(yīng)用舍曲林療效顯著。

從2組治療前后自身評(píng)分比較看，除對(duì)照組在2周末與治療前評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余各周評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見(jiàn)表1、表2。說(shuō)明舍曲林聯(lián)合小劑量利培酮與單一應(yīng)用舍曲林對(duì)難治性強(qiáng)迫癥均有顯著療效，但舍曲林聯(lián)合利培酮在改善患者的強(qiáng)迫及焦慮癥狀方面更有優(yōu)勢(shì)。

表1 2組治療前后Y－BOCS評(píng)分比較 （s）

表1 2組治療前后Y－BOCS評(píng)分比較 （s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療前比較，＊＊P＜0.01

組別 治療前 治療2周末 治療4周末 治療8周末 治療12周末實(shí)驗(yàn)組 28.31±6.15 23.45±5.91＊ 18.67±4.89＊＊ 16.77±5.20＊＊ 12.57±3.36＊＊對(duì)照組 29.01±5.47 26.52±5.29 22.73±4.85＊ 19.13±4.67＊＊ 14.77±3.41＊＊t值 －1.305 －2.979 －3.775 －1.915 －2.563 P值0.202 0.006 0.001 0.065 0.016

表2 2組治療前后HAMA評(píng)分比較 （s）

表2 2組治療前后HAMA評(píng)分比較 （s）

組別 治療前 治療2周末 治療4周末 治療8周末 治療12周末實(shí)驗(yàn)組 10.21±3.78 8.07±3.29 6.90±2.66 5.97±2.01 3.83±1.76對(duì)照組 10.37±3.46 9.57±3.25 8.57±2.75 7.73±2.60 5.80±2.40 t 值 －0.200 －2.064 －2.553 －3.327 －4.032 P 值 0.843 0.048 0.016 0.002 ＜0.001

表3 2組不同時(shí)點(diǎn)TESS評(píng)分比較（s）

表3 2組不同時(shí)點(diǎn)TESS評(píng)分比較（s）

組別 治療2周末 治療4周末 治療8周末治療12周末實(shí)驗(yàn)組6.50±1.31 5.94±0.95 5.33±0.62 4.63±0.47對(duì)照組 5.96±1.23 5.79±0.78 5.06±0.74 4.25±0.71 t值1.682 0.691 －1.511 3.037 P值0.098 0.492 0.136 0.06

2.3 2組不良反應(yīng)情況實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為乏力困倦11例，惡心7例，心動(dòng)過(guò)速6例，焦慮8例，便秘4例；對(duì)照組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為乏力困倦9例，焦慮7例，惡心6例，心動(dòng)過(guò)速5例，便秘2例。2組在乏力困倦、焦慮、惡心、心動(dòng)過(guò)速、便秘的發(fā)生率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

研究過(guò)程中實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別有5例、7例需加用安定處理，分別有3例、2例加用普萘洛爾處理；2組各有1例加用通便藥處理。上述不良反應(yīng)一般均表現(xiàn)程度輕微，多在2周內(nèi)緩解或自動(dòng)消失。2組TESS評(píng)分比較顯示，在治療第2、4、8、12周末，2組TESS評(píng)分經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表3。

2組在治療后第4、8、12周作血常規(guī)、心電圖及肝腎功能等檢查，除實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別有4例、3例心電圖發(fā)現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速外，余未發(fā)現(xiàn)明顯異常。說(shuō)明不論是舍曲林聯(lián)合小劑量利培酮，還是單用舍曲林治療難治性強(qiáng)迫癥均具有較好的安全性、藥物耐受性及治療依從性。

3 討論

神經(jīng)生化、腦影像學(xué)、精神藥理學(xué)研究均提示5－羥色胺（5－HT）系統(tǒng)功能異常是強(qiáng)迫癥的神經(jīng)生物學(xué)病因。強(qiáng)迫癥病人通常比正常人群5－HT減少，而多巴胺增多。針對(duì)5－HT異常，5－HT再攝取抑制劑（SSRI）治療強(qiáng)迫癥的方法被廣泛應(yīng)用。但據(jù)估計(jì)對(duì)其中的40%～60%患者仍無(wú)效，其中20%～40%的患者經(jīng)數(shù)種SSRI系統(tǒng)治療仍無(wú)效。文獻(xiàn)表明強(qiáng)迫癥的藥物和心理、行為治療有效率70%～80%，至少有20%～30%的患者對(duì)系統(tǒng)的一線抗強(qiáng)迫藥治療無(wú)效而成為難治性強(qiáng)迫癥［2］。難治性強(qiáng)迫癥一般癥狀嚴(yán)重、自知力差，慢性病程。傳統(tǒng)的5－HT回吸收抑制劑，如氯丙咪嗪對(duì)難治性強(qiáng)迫癥因療效欠佳、不良反應(yīng)多，應(yīng)用受到限制［3］。

舍曲林治療強(qiáng)迫癥的療效已經(jīng)得到肯定。舍曲林在治療多種癥狀共存方面有一定的優(yōu)勢(shì)。精神藥理學(xué)研究顯示，舍曲林對(duì)σ－1受體有親和作用。而σ－1受體的親和作用與以下方面可能相關(guān)：抗抑郁、抗焦慮，改善精神病陰性癥狀，對(duì)精神病性抑郁癥也有作用，另外研究還顯示，σ－1具有改善學(xué)習(xí)過(guò)程、抗遺忘作用、改善認(rèn)知功能、神經(jīng)保護(hù)過(guò)程等這些對(duì)患者非常有益的作用［4］。有研究證實(shí)，選擇性5－HT回吸收抑制劑（SSRIs）舍曲林可通過(guò)使神經(jīng)元終端突觸前膜上的5－HT自身受體敏感性降低，抑制神經(jīng)元攝取5－HT，增加突觸間隙5－HT的含量，從而提高腦內(nèi)5－羥色胺受體的功能，而起到治療強(qiáng)迫癥的作用［5］。新型非典型抗精神病藥利培酮，除對(duì)DA2受體有拮抗外，還可以通過(guò)與5－HT受體結(jié)合，阻滯5－HT回吸收，以提高腦內(nèi)5－HT含量，說(shuō)明兩者對(duì)難治性強(qiáng)迫癥有協(xié)同作用［4－6］。有研究表明，非典型抗精神病藥物對(duì)抗強(qiáng)迫藥物起到一定的增效作用，因此SSRI＋神經(jīng)阻滯劑是當(dāng)前治療難治性強(qiáng)迫癥最有希望的治療方法之一。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)難治性強(qiáng)迫癥患者在應(yīng)用舍曲林聯(lián)合小劑量利培酮治療12周后，Y－BOCS、HAMA評(píng)分改善顯著，痊愈率、總有效率分別達(dá)到30%和90%。與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的結(jié)果比較：痊愈率低于Weiss報(bào)道［7］的聯(lián)用氯氮平40%的治愈率，與Denys報(bào)道［1］的聯(lián)用思瑞康30%的治愈率相同；總有效率高于兩者報(bào)道的70%。本研究結(jié)果提示，對(duì)于難治性強(qiáng)迫癥患者可以考慮聯(lián)合利培酮治療，相當(dāng)一部分患者癥狀有不同程度改善。雖然聯(lián)合小劑量利培酮后患者出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但與單用舍曲林比較無(wú)顯著差異，且不良反應(yīng)程度均較輕微，研究中沒(méi)有因不能耐受而退出的病例，說(shuō)明患者對(duì)聯(lián)合小劑量利培酮的耐受性和依從性較好。

一般認(rèn)為，非典型抗精神病藥作為抗強(qiáng)迫癥治療的增效劑應(yīng)用時(shí)，劑量應(yīng)低于作為抗精神病藥治療的劑量［1］。本研究選擇利培酮2mg／d取得滿意效果。該結(jié)論也驗(yàn)證了利培酮作為增效劑時(shí)宜以小劑量為佳。抗精神病藥物作為抗強(qiáng)迫癥治療的增效劑，一般認(rèn)為可能有以下機(jī)制：一是抗精神病藥物可能與抗強(qiáng)迫藥物之間在藥代動(dòng)力學(xué)方面有相互作用，致抗強(qiáng)迫藥物的血藥濃度增加，使抗強(qiáng)迫療效增加。二是抗精神病藥物也可能是通過(guò)對(duì)5－HT2或DA2受體的阻滯而發(fā)揮抗強(qiáng)迫的增效作用［4，6］。但其真正的機(jī)制目前尚不清楚，還有待進(jìn)一步探討。

由于本研究的目的主要觀察藥物對(duì)難治性強(qiáng)迫癥的治療效果及不良反應(yīng)，因此在治療上采用純生物學(xué)的研究方法，如同時(shí)配合恰當(dāng)?shù)男睦碇委煼椒ǎ瑢?duì)部分療效不佳的難治性強(qiáng)迫癥病例，療效還可能會(huì)有所提高，加之本研究的樣本量偏小，研究結(jié)果還需今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的深入研究加以驗(yàn)證，以期為臨床治療難治性強(qiáng)迫癥提供可靠的參考依據(jù)。

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