18F-FDG與18F-FLT PET/CT在肺結核瘤與惡性腫瘤鑒別診斷中的應用

陳文新 ，林美福 ，田嘉禾 ，楊小豐 ，于麗娟 ，王雪梅 ，辛 軍 ，馮慧如 ，陳 萍 ，趙周社 ，郭 莘 ，陳國寶

（1.福建醫科大學省立臨床醫學院核醫學科，福建 福州 350001；2.中國人民解放軍總醫院，北京 100853；3.新疆維吾爾自治區人民醫院，新疆 烏魯木齊 830001；4.哈爾濱醫科大學第三附屬醫院，黑龍江 哈爾濱 150001；5.內蒙古醫學院附屬醫院，內蒙古 呼和浩特 010000；6.中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧 沈陽 110004；7.北京軍區總醫院，北京 100700；8.廣州醫學院第一附屬醫院，廣東 廣州 510120；9.美國通用電氣醫療系統集團，北京 100176）

肺結節的定性診斷是臨床影像的難點與弱點，其中肺結核瘤是最為常見的一種良性結節，臨床上多由于病灶形態多樣、臨床表現不典型而被誤診。18氟-脫氧葡萄糖（18F-FDG）代謝顯像可以了解細胞活躍程度，對鑒別病灶的良惡性有重要的應用價值，但由于18F-FDG是非特異性的葡萄糖代謝顯像劑，在包括結核在內的感染性病變中可以呈現假陽性，而在低度惡性或生長方式特殊的結節中可以呈現假陰性。為彌補18F-FDG的不足，國內外報道了許多新型顯像劑的應用，其中反映組織細胞DNA合成和細胞增殖的18氟-3-脫氧-3-胸腺嘧啶核苷 （18F-3’-deoxy-3’-L-fluorothymidine，18F-FLT）頗受關注。 本文通過多中心、前瞻性研究，探討18F-FDG與18FFLT PET/CT在診斷與鑒別肺結核瘤中的應用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2006年1月—2010年6月病例275例，入選對象均為影像學證實肺內結節，但未能明確診斷，沒有經過針對性治療的臨床病例。最終資料可靠者共163例，均經病理證實。其中男108例，女57例，年齡17～92歲，中位年齡58.08歲，其中結核組29例，其它良性結節組46例（肺腺瘤32例，瘤樣病變14例），惡性結節組88例（肺腺癌40例，肺鱗癌20例，細支氣管肺泡癌10例，大細胞癌、小細胞癌、類癌等其它惡性腫瘤18例）。

1.2 多中心臨床研究

參照國際上多中心臨床研究（MCCT）的經驗和國家有關部門臨床研究規范（GCP），設計了本項平行、盲法的前瞻性臨床研究[1]。按標準研究方案（SOP）進行實際顯像檢查和資料收集和記錄，采用了同類機型、隨機選擇、集中盲法閱片、統一測定 SUV等值，以保證結果的客觀性。

1.3 顯像方法

顯像劑18F-FDG和18F-FLT制備選用同類加速器 （PETrace或MiniTrace）和自動化學合成模塊（TracerLab FxFN,GE公司），放射化學純度均>95%。檢查前患者禁食6 h以上，并確保血糖控制在6.1 mmol/L以內，靜脈注射18F-FDG，注射劑量按4.44～5.55 MBq/kg（0.12～0.15 mCi/kg）計算，靜臥60 min后行全身PET/CT掃描。顯像設備為美國GE公司生產的Discovery LS系列PET/CT掃描儀。1周內行18F-FLT PET/CT檢查，患者無需空腹，其余程序同18F-FDG PET/CT相同。數據在GE AW 4.4工作站統一處理，獲得病灶最大值SUVFDG和SUVFLT。

1.4 圖像分析

采用集中、盲法閱片方式獲得所有病例的影像結果?；颊叩挠跋褓Y料經重新統一處理，對患者姓名、臨床信息、檢查單位、檢查時間等設盲，并由獨立操作員在閱片現場對數據在同一工作站 （GE AW 4.4）進行處理，采用同一方法獲得病灶最大值FDG SUV和FLT SUV，測定CT值。以病理為金標準，對結節特點與病灶的放射性分布進行全面分析。

1.5 統計學分析

采用Stata 11.0版統計軟件包進行統計學分析，包括受試者工作特征曲線（ROC曲線）繪制分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共163例肺部結節患者入選，年齡17～92歲，中位年齡58.08歲，其中結核29例，其它良性結節46例（肺腺瘤32例，瘤樣病變14例），惡性結節88例（肺腺癌40例，肺鱗癌20例，細支氣管肺泡癌10例，大細胞癌、小細胞癌、類癌等其它惡性腫瘤18例）。集中、盲法閱片得到定性診斷結果。

2.2 結核瘤、惡性結節、其他良性結節的葡萄糖代謝水平

肺結核組、惡性結節組的SUV值均不符合正態分布，因此行非參數方法檢驗。FDG顯像在肺結核組、惡性結節組、其他良性結節組的SUV值見表1，提示葡萄糖代謝水平以惡性結節、肺結核、其他良性結節之序依次減低，三組間SUV值的差別有顯著性差異；Mann-whitney法檢驗，惡性結節組vs結核瘤組：z=-3.340，P<0.001；結核瘤組vs其他良性結節組：z=3.745，P<0.01；其他良性結節組vs惡性結節組：z=-7.701，P<0.001。

表1 肺結節18F-FDG與18F-FLT顯像的SUV值

2.3 肺結節的細胞增殖水平分析

各組FLT顯像的SUV值見表1，顯示細胞增殖水平以惡性結節、結核瘤、其他良性結節之序依次減低。惡性結節組vs結核瘤組：z=-5.477，P=0.000 0；惡性結節組vs其他良性結節組：z=-7.663，P=0.000 0，SUV值均有非常顯著性差異；結核瘤組與其他良性結節組的SUV值差別亦有顯著性差異，z=-2.792，P<0.05。

2.4 結核瘤組與惡性結節組診斷參考界值分析

結核瘤組與惡性結節組的18F-FDG、18F-FLT顯像分別如圖1，2所示。

對結核瘤組與惡性結節組患者病灶的18F-FDG與18F-FLT顯像SUVmax值做ROC曲線，得到圖3，4。FDG顯像選取SUV≥5.9時惡性結節可能性大，而低于此值則結核瘤可能性大，靈敏度為73.86%，特異性為55.17%，準確性為69.23%（圖3）。若取常用的SUV 2.5作為診斷參考值，則診斷的靈敏度為98%，而特異性僅為17.2%，不能有效地鑒別兩組病變。FLT顯像選取SUV≥2.4時惡性結節可能性大，而低于此值則結核可能性大，靈敏度為80.68%，特異性為75.86%，準確性為79.49%（圖4）。

2.5 SUVFLT/SUVFDG比值分析

ROC曲線分析顯示，FLT/FDG比值對鑒別診斷結核與惡性結節的診斷效能高于單獨FDG、FLT顯像SUV值。當FLT/FDG比值為0.344時，靈敏度90.90%，特異性62.07%，準確率83.76%。該參考界值亦能較好地鑒別其他良性結節與惡性結節，而在其他良性結節組與結核瘤組比值相近，不能有效鑒別。

2.6 診斷效能分析

18F-FDG顯像ROC曲線下面積（AUC）為0.707（圖3），表明診斷準確性較低；18F-FLT顯像AUC為0.84（圖4），診斷準確性高于前者。因此，在鑒別結核與惡性結節中，FDG診斷效能低于FLT顯像，兩者有顯著性差異（P=0.000 8）。而在鑒別其他良性結節與腫瘤、其他良性結節與結核中，兩種顯像的診斷效能無顯著性差異，P值分別為0.933與0.279，均>0.05。FLT與FDG顯像聯合應用明顯提高了鑒別診斷結核與惡性結節 （靈敏度89.77%，特異性55.17%，準確性81.20%）、其他良性結節與惡性結節（靈敏度87.50%，特異性80.43%，準確性85.07%）的效能。在鑒別結核與惡性結節中，雙示蹤劑聯合應用的準確性與分別應用FLT、FDG的準確性比較均有顯著性差異（χ2檢驗，P均<0.05）；在鑒別其他良性結節與惡性結節中，雙示蹤劑聯合應用的準確性與分別應用FLT、FDG的準確性相比，亦有顯著性差異（χ2檢驗，分別為 P<0.05、P<0.01）。

3 討論

結核是成年人最主要的傳染病殺手。世界衛生組織最新的全球結核病控制報告表明，2010年全球新發結核病患者約880萬例，而其中耐多藥結核病的診斷和適當治療仍面臨重大挑戰[2]。中國是世界上結核疫情嚴重的國家，結核病發病率位居世界第二，對結核的正確診斷意義重大。SPN的診斷始終是影像診斷的難點與熱點，其中也包括對結核結節的鑒別診斷，尤其當結核病灶位于非好發部位，周圍無衛星病灶，臨床癥狀不典型時，誤診率高。隨著多排螺旋CT在臨床上的廣泛應用，對SPN形態學的研究已細致入微，PET/CT這一融合形態與功能代謝的顯像技術對SPN的定性診斷更是備受關注，18FFDG及延遲顯像在SPN的應用也獲得認可[3]，但大量臨床觀察同時表明，活動性炎癥可以呈現假陽性，而在低度惡性或生長方式特殊的結節中可以呈現假陰性。本研究正是基于上述觀察，對多中心研究的多種病理改變的SPN進行18F-FDG PET/CT多種參數的影像分析，同時以新型的細胞增殖顯像劑18F-FLT行SPN顯像并分析。

本研究表明，肺惡性腫瘤、結核瘤、其它良性結節組的葡萄糖代謝水平與細胞增殖水平均依序降低，各組間的SUVFDG、SUVFLT均有顯著性差異，但以常用SUV參考界值不能有效地鑒別病灶的性質。ROC曲線分析顯示，以18F-FDG顯像常用的SUVmax值為2.5作為鑒別結核瘤與惡性病變的臨界值時，診斷的靈敏度為98%，而特異性僅為17.2%，無法有效鑒別二者，與文獻報道相似[4]。提高臨界值至SUVmax為5.9時，靈敏度89.77%，特異性55.17%，雖為準確性最高的SUV臨界值，但特異性仍較低，在PET圖像上兩種病變大多表現為明顯的放射性異常濃聚（圖1），表明結核瘤是SPN中難以與惡性腫瘤鑒別的最常見病因，以常規的18F-FDG顯像、視覺判斷及半定量分析假陽性率高，是引起誤診的主要病因。

新型顯像劑18F-FLT是胸腺嘧啶核苷的衍生物，能反映胸腺嘧啶核苷激酶1（TK1）的活性，而TK1的活性則反映了細胞增殖水平[5-6]。腫瘤組織的DNA合成劇增，而炎癥細胞及其他良性結節多為成熟細胞，DNA合成活性不高，因此較有效地鑒別了良惡性病變。我們前期的多中心研究結果也已表明18F-FLT在肺結節的良惡性病變的鑒別診斷中有較高的臨床應用價值[7-9]。本研究表明惡性結節、結核、其他良性結節的增殖水平依序降低并有顯著性差異，文獻報道18F-FLT診斷惡性病變的靈敏度低于18F-FDG而特異性與準確性高于后者[10]，但本次多中心研究提示18F-FLT顯像診斷的靈敏度與特異性均高于18F-FDG。假陽性結核病灶往往是增殖性病變或以增殖性病變為主的結核結節，含有大量的上皮樣細胞、巨細胞、淋巴細胞以及中性粒細胞[11]，不僅細胞糖代謝旺盛，18F-FDG顯像高攝取，同樣伴隨著DNA合成并攝取18F-FLT增高。而假陰性則可能與其與TK1的親和力低于正常胸腺嘧啶、腫瘤細胞的增殖數目、病灶的大小等多種因素相關[12]。盡管如此，本研究表明FLT的診斷效能仍高于FDG顯像，因此，對于高葡萄糖代謝而無法鑒別結核瘤與惡性結節的病灶，輔以18F-FLT顯像意義較大。盡管FLT與FDG均非腫瘤特異性顯像，單獨運用的診斷效率均不夠高，但在目前沒有更特異腫瘤顯像劑的條件下，通過多種生物學特點監測腫瘤，是比較現實可行的[1]。

雙示蹤劑顯像分別反映了病變不同的生物學特性。FLT/FDG比值對鑒別診斷結核與惡性結節的診斷效能高于單獨FDG、FLT顯像SUV值，這可能提示不同性質病灶的能量代謝與DNA合成之間的關系不同，有待于更深入的研究。此外，比值分析排除了患者攝取示蹤劑以及藥物代謝等個體差異，可能也與提高診斷效能有關。田嘉禾等的多中心研究報道，以FLT/FDG SUV比值0.4～0.9為閾值，可以最大程度區分腫瘤、結核和其他良性結節[1]，本研究提示SUV為0.344時能最大程度區分肺部惡性結節與結核瘤。

以SUV為基礎的定量分析結果與病例選擇關系大，多中心研究的病源積累與共享提高了統計結果的可靠性，然而對SUV診斷界值仍需進一步擴充病例加以分析驗證。病變體積對SUV是有一定程度的影響，但由于本研究中部分PET/CT不具備對部分容積效應進行校正的工具，所以未對本研究病例的病灶大小進行校正，可能影響定量分析。此外，對各種病理類型的肺良惡性結節的診斷效能亦有待于進一步擴大各種病例樣本以分析?？傊?，FLT顯像診斷效能高于FDG，兩者聯合應用明顯提高鑒別診斷的準確性。SUVFLT/SUVFDG比值在肺結節鑒別診斷中有重要價值。

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