益氣養血升血小板方治療化療后血小板減少癥的臨床觀察40例

張惟郁 沈小珩*

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，上海 200025）

近年來，我國結直腸癌的發病率呈逐年上升的趨勢，化療是結直腸癌綜合治療的主要手段之一，特別是中晚期結直腸癌患者，術后以化療為主的綜合治療可明顯延長生存期，降低復發轉移率，提高患者生存質量。但大多數化療藥物均為細胞毒藥物，在殺傷癌細胞的同時亦損傷人體正常細胞，有較大副作用，嚴重影響患者的精神、體力、食欲、睡眠，甚至引起骨髓抑制、神經毒性、脫發、消化道反應等一系列并發癥，嚴重影響患者生活質量，甚至導致化療中斷。治療過程中為了保證化療按時按正規療程進行，需經常使用重組人白細胞介素-11等一類產品來糾正嚴重出血傾向。在我的老師沈小珩主任醫師指導下收集自2010年9月至2011年8月，應用奧沙利鉑聯合5一氟尿嘧啶和四氫葉酸鈣治療40例分期晚于Ⅱb期大腸癌患者，隨機分成兩組，觀察在分期晚于Ⅱb期的大腸癌術后化療中，應用益氣養血升血小板方聯合重組人白細胞介素-11的第二代產品——百杰依能明顯減少骨髓抑制、乏力等毒副反應，以及明顯改善生活質量，減輕臨床癥候。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇

病例來源均為上海交通大學附屬瑞金醫院中醫科2010年9月至2011年8月病房及門診，經腸鏡病理學檢查或術后病理明確診斷為結、直腸癌（分期晚于Ⅱb期）的患者，共40例病人。以隨機的原則分為兩組：益氣養血升血小板方聯合化療組（簡稱治療組）20例，單純化療組（簡稱對照組）20例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤分級分期、治療前KPS積分等方面差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性（表1和表2）。

表1 兩組患者治療前一般資料統計表

表2 兩組患者腫瘤分級分期統計表

1.1.2 診斷標準與排除標準

1.1.2.1 西醫診斷標準（依據《AJCC癌癥分期手冊》[1]，見表3。本研究入選病例均經腸鏡病理學檢查和術后病理確診為結直腸癌；結合影像學檢查（CT/MR/PET）進行臨床/病理分期診斷：原發腫瘤分期：Tis：原位癌：上皮內或浸潤黏膜層；T1：腫瘤浸潤黏膜下層；T2：腫瘤浸潤肌層；T3：腫瘤穿透肌層至漿膜下或穿透無腹膜覆蓋的結直腸周組織；T4：腫瘤直接侵犯其他器官和組織或穿透臟層腹膜；區域淋巴結分期：N0：無局部淋巴結侵犯；N1：1～3個淋巴結轉移；N2：4個以上淋巴結轉移。遠處轉移分期：M0：無遠處轉移；M1：有遠處轉移。

表3 腸癌AJCC分期表

1.1.2.2 中醫診斷標準（依據《中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫病證診斷療效標準》[2]）

結、直腸癌：早期排便習慣改變，便次增多或減少，可伴有肛門墜脹。繼則發生便血，色鮮紅或暗紅，伴有黏液，且便次增多。有里急后重感，或有膿血便。晚期排便困難，糞便變細變扁，甚至出現腸梗阻征象。可轉移至肝、肺等部位。侵及骶叢時，可有劇烈疼痛，全身出現惡病質。腸鏡檢查，可見腫塊及潰瘍。活組織病理檢查，可明確診斷。虛病：化療所致血小板減少癥，屬中醫“虛病－氣血虧虛”的范疇，表現為神疲乏力、眩暈、面色蒼白、食欲減退、易感冒，舌淡或紅、舌邊有齒印、脈細等。

1.1.2.3 入組標準

①有明確的病理學診斷的Ⅰ～Ⅳ期結腸癌患者：進行根治術后輔助化療的大腸癌患者；僅能進行改善癥狀的姑息術后的一線化療的大腸癌患者；曾進行過根治術±輔助化療治療目前復發轉移符合一線化療的大腸癌患者；晚期不能手術的大腸癌患者。②能接受以草酸鉑（L-OHP）聯合氟尿嘧啶（5-Fu）和亞葉酸鈣（LV）為基礎的化療方案。③年齡在40～80歲，性別不限。④一般情況好，生存質量評分（使用Karnofsky評分，簡稱KPS評分）≥70分，預計生存期≥6個月。

1.1.2.4 排除標準

①年齡在40歲以下或80歲以上。②合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者。③不符合納入標準，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。④治療期間使用除重組人白細胞介素-11 （Ⅰ）以外的其他升血小板藥物者。

1.2 治療方案

1.2.1 西醫治療方案

入組患者均以草酸鉑（L-OHP）聯合氟尿嘧啶（5-Fu）和亞葉酸鈣（LV）為基礎藥物進行化療，方案為mFOLFOX6方案，化療療程均以6個療程（14天為一周期，2個周期為1個療程）為標準。治療組及對照組治療前及12次化療前常規采血1次，若血常規血小板計數≤70×109/L ，均予重組人白細胞介素-11 （Ⅰ）1.5mg，IH，QD×2d，2d后復查血象，血小板計數上升至80×109/L，繼續用指定方案化療。若血小板計數仍≤70×109/L，重復上述治療，連用7d無效者停止化療用藥，判定為無效病例。若化療過程中查血小板計數≤10×109/L，為防止出血，需預防使用止血藥物，必要時輸血治療。

mOLFOX6方案：L-OHP 85mg/m2，靜脈滴注3h，第1天；LV 200mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-Fu 400mg/m2，靜脈推注，第1天；5-Fu 2400mg/m2，靜脈泵維持46h。

1.2.2 中藥治療方案

1.2.2.1 益氣養血升血小板方的組成

益氣養血升血小板方由黃芪、當歸、花生衣、牛角腮等7味藥物組成。

1.2.2.2 中藥煎煮方法

所有實驗所需中藥由瑞金中藥房統一代煎，統一分裝成袋，每袋含益氣養血升血小板方煎液約為200mL。

1.2.2.3 中藥給藥方法

治療組與對照組均進行6個療程正規化療，治療組在第一次化療后開始服用中藥湯劑-益氣養血升血小板方。具體方法是化療間歇期服醫院代煎的益氣養血升血小板方，每人每日2袋，早晚各服用1袋，化療期間停藥。對照組化療間歇期不服用中藥。

2 觀察指標及評定標準

2.1 觀察指標

2.1.1 治療組及對照組的血小板計數變化的記錄，以及重組人白細胞介素-11 （Ⅰ））的用量

觀察兩組患者第1次化療前、第2、3、4、5、6次化療前、第12次化療前各檢測、記錄血小板計數，并記錄出現血小板減少癥后使用重組人白細胞介素-11 （Ⅰ））的總量及均量，判斷益氣養血升血小板方對百杰依有無協同作用。

2.1.2 治療組及對照組的化療前后中醫臨床癥候積分

依據《中藥新藥研究指導原則》[3]臨床癥候積分評定，觀察化療后常見癥候，如乏力、易感冒、口糜、面色、納差、嘔吐、腹瀉等，第1次化療前、第7次化療前、第12次化療前以及化療后1個月各檢測、記錄臨床癥候積分1次（評分標準見表5）。

2.1.3 生活質量評價

依據《實用腫瘤內科學》[4]中KPS評分法（表6）。對第1次化療前、第7次化療前、以及化療后1個月復診時KPS評分變化的記錄及評價。

2.1.4 安全性評價指標

主要觀察肝腎功能、尿常規等，由瑞金醫院中心實驗室完成。所有病例第1次化療前、第7次化療前、第12次化療后1個月復診時各觀察記錄1次。

2.2 療效評價標準

2.2.1 血小板減減少及相關癥狀判定標準（參照WHO抗腫瘤藥物毒副反應的分類標準，見表4）。

表4 WHO抗腫瘤藥物毒副反應的分類標準

2.2.2 中醫癥狀分級及記分標準（依據《中藥新藥研究指導原則》[3]，見表5）。

2.2.3 生活質量評價標準（依據《實用腫瘤內科學》KPS評分標準，見表 6）。

2.2.4 安全性評價

1級：安全，無任何不良反應。安全性指標檢查無異常。2級：比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續給藥。安全性指標檢查無異常。3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續給藥。或安全性指標檢查有輕度異常。4級：因不良反應中止研究。或安全性指標檢查有明顯異常。

2.2.5 統計學分析

3 結 果

3.1 血小板計數評定

治療前兩組血小板計數比較，經兩樣本t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性（表7）；兩組血小板計數均自第2次化療前起出現減少；治療組第6次化療前血小板計數與本組第1次比較明顯減少，經自身配對t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）。前幾次血小板計數略呈下降趨勢，經自身配對t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05）；對照組第4次化療前血小板計數就開始下降，與本組第1次化療前比較明顯減少，經自身配對t檢驗，差異有顯著性（P＜0.05）；組間比較，對照組同期血小板計數均低于治療組，經兩樣本t檢驗，兩組間第4、6次血小板計數比較，差異有顯著性（P＜0.05），第12次化療前血小板計數差異有極顯著性（P＜0.01）。組間比較，第4次、第5次化療前的對照組血小板計數明顯低于治療組，經兩樣本t檢驗有差異性變化（P＜0.05），具有統計學意義。兩組第6、12次化療前血小板計數差異有極顯著性（P＜0.01）（表7）。由此可見益氣養血升血小板方對百杰依的治療有協同作用。

表5 中醫癥狀分級及記分

表6 KPS評分

3.2 益氣養血升血小板方對百杰依用量的影響

對照組療程中百杰依平均用量均明顯大于治療組，經兩樣本t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組療程中重組人白細胞介素-11 （Ⅰ））總用量是治療組的1.76倍（表8）。

3.3 臨床癥狀療效評定

3.3.1 中醫癥候積分總積分

治療前兩組中醫癥候積分比較，經兩樣本t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性。治療中兩組中醫癥候積分均比治療前增加，經自身配對t檢驗，對照組的中醫癥候積分差異有極顯著性（P＜0.01），而治療組的臨床證候變化差異不顯著，僅在第12次化療前癥候積分較第1次化療前有差異（P＜0.05）；二組相比較，治療組中醫癥候積分明顯低于對照組，經兩樣本t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）。化療結束后，治療組中醫癥候積分恢復化療前水平，經自身配對t檢驗，無顯著差異（P＞0.05）；而對照組中醫癥候積分仍高于化療前，經自身配對t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）。治療后兩組組間比較，治療組中醫癥候積分較對照組低，經兩樣本t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）（表9）

表7 兩組患者血小板計數比較（±s）（單位：×109/L）

表7 兩組患者血小板計數比較（±s）（單位：×109/L）

注：治療前后自身配對t檢驗（均與第1次數據進行比較）， *P＜0.05，**P＜0.01

組別 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第12次治療組 209.32±80.77 76.21±48.92**兩組t檢驗 t=0.38 t=2.00 t=0.44 t=2.44 t=2.14 t=2.77 t=2.25 P＞0.05P＞0.05P＞0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.01 P＜0.01 128.42±88.57**對照組 201.11±49.08 205.84±81.09 200.56±82.15 191.21±81.29 191.26±81.28 150.84±76.27*195.4 ±83.50 200.24±78.1 134.58±60.19*117.1 ±56.01**91.85±55.60**

表8 兩組患者百杰依平均用量及總量（單位：mg；每支1.5mg）

表9 兩組患者中醫癥候總積分比較（±s）

表9 兩組患者中醫癥候總積分比較（±s）

注：治療前后自身配對t檢驗（均與第1次數據進行比較）， * P＜0.05，** P＜0.01

組別 中醫癥候積分第1次化療前 第7次化療前 第12次化療前 化療后1個月治療組 10.68±4.35 11.95±4.56 13.47±4.93* 10.95±3.94對照組 9.79±3.88 18.90±6.88**16.63±4.19**16.0±5.26**t檢驗 t=0.67 t=-3.67 t=-2.13 t=-3.35 P＞0.05 P＜0.01 P＜0.05 P＜0.01

3.3 KPS療效評定

治療前兩組KPS積分比較，經兩樣本t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性。治療中兩組患者KPS積分均低于治療前，特別是對照組KPS積分，經自身配對t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）；組間比較，經兩樣本t檢驗，提示兩組生活質量評分有顯著差異（P＜0.01）。治療過程中治療組在化療后的KPS積分均低于治療前，但經自身配對t檢驗差異均無顯著性（P＞0.05），提示化療期間，生活質量無明顯變化。而對照組在化療后，生活質量評分明顯下降，治療中的KPS評分與治療前相比較，經兩樣本t檢驗，差異有顯著性（P＜0.01）（表10）提示治療期間對照組未曾服用扶正升血小板方的患者KPS評分較低，有統計學意義。治療結束后，生活質量評分略有恢復，較化療前有差異（P＜0.05）。由此可見，服用中藥后，對患者的生活質量有改善。

表10 兩組患者KPS積分比較（±s）

表10 兩組患者KPS積分比較（±s）

組別 例數 KPS積分治療前 治療中 治療后治療組 20 87.59±4.47 86.94±5.1 87.19±4.86對照組 20 87.75±4.44 80.1±5.33**83.65±6.38*t檢驗 t=0.20 t=3.77 t=2.34 P＞0.05 P＜0.01 P＜0.05

3.4 安全性評價

觀察期間治療組有1例發生血谷丙轉氨酶升高，無腎臟損害病例；對照組有2例發生血谷丙轉氨酶和（或）谷草轉氨酶升高，1例有血肌酐升高。兩組在用保肝藥及化療結束后復查，肝、腎功能均轉正常。以上研究結果表明：在治療過程中沒有發生與使用益氣養血升血小板方有關的肝腎功能損害，該方是安全低毒的小復方中藥方劑。

3 討 論

本次臨床觀察設定：當患者化療前血小板計數＜70×109/L，皮下注射百杰依1.5mg/次。因血小板計數＜70×109/L，已屬II度骨髓抑制，一般不主張立刻化療。抗腫瘤藥物的主要作用就是殺傷增殖細胞群，因為這種殺傷作用大多不具備嚴格的靶向，所以不可避免的干擾和殺傷一些代謝較快的細胞與組織，體現在血液系統中，為骨髓抑制是化療中常見毒副反應。骨髓各種造血細胞經化療后細胞數減少的機會決定于其生命周期的長短[4]，血小板半壽期較短，分別為5～7d，因此特別容易發生減少。當血小板下降至60×109/L以下是，人體就有自發性出血傾向。若要按時完成化療，不影響治療，必須及時糾正血小板減少傾向。臨床上需治療的患者，大多術后不久，氣血虧虛。又或者是年紀偏大的患者，精血本已不足——中醫認為年邁之人腎氣已虛，而“腎為水臟，主藏精而化血”（《侶山堂類辨·辨血》），“腎藏精，精者，血之所成也”（《諸病源候論·虛勞病諸候下》），由上觀之，精髓也是化生血液的基本物質。另外化療藥物一般為細胞毒藥物，大多會引起胃腸道反應。出現中醫范疇的脾胃運化失常現象。中醫認為“腎為先天之本，主骨生髓”、“脾為后天之本，氣血生化之源”。 化療后患者骨髓抑制出現血小板下降等現象時，往往伴有神疲乏力、頭暈、四肢酸軟、納呆等癥狀，嚴重者可伴有皮下出血點，甚至身體重要臟器出血。因此，化療藥物所致的血小板減少癥多屬中醫的 “氣血不足”等范疇，選用黨參、黃芪等補氣;當歸、花生衣等養血，使氣血生化有源;藥理研究也證實，花生衣、牛角腮等有增加外周血小板數目、提高血小板黏附性、聚集性及促進其伸展偽足，加速血小板內促凝物質釋放的作用[5]。本方經臨床使用，療效較好，能有效地提升血小板水平，有助于減少輸注血小板的需求，降低出血風險。并對患者頭暈、乏力、納差等臨床癥狀也有明顯改善，有助于提高患者的生活質量。

目前對于血小板的減少，臨床經常使用“白細胞介素-11”予以糾正，但在臨床上發現其起效較慢，起效期約3-10天，常常影響了化療療程按時進行。本臨床觀察采用第二代產品百杰依，其活性成份為重組人白細胞介素-11 （Ⅰ），輔料為甘氨酸，起效較快，起效期約2-5天。本臨床觀察發現益氣養血升血小板方和百杰依有協同作用。同期兩組的血小板計數比較，治療組血小板計數均數均高于對照組，第4、5、6、12次兩組間差異有顯著性，（P＜0.05～＜0.01）。第12次化療前查血提示：對照組血小板計數明顯低于治療組，兩組計數差異有極顯著性（P＜0.01）。比單用百杰依更有療效，保證了化療按時進行。同時通過生活質量評分的觀察發現，益氣養血升血小板方能緩解化療其他毒副反應，提高生活質量。治療中治療組和對照組組間KPS評分比較，經兩樣本配對t檢驗，提示兩組生活質量評分有顯著差異（P＜0.01）。中醫癥候總積分的觀察發現益氣養血升血小板方明顯改善患者臨床不適癥候群，促進化療后機體的恢復。益氣養血升血小板方聯合百杰依可以明顯降低該化療方案所引起血小板減少的程度。

由上可見，益氣養血升血小板方在治療化療后的骨髓抑制尤其是血小板下降方面，是有良好的臨床療效，顯示出中醫中藥在該領域的廣闊的應用前景。

基于臨床上在結直腸癌化療后出現血小板減少，應用導師沈小珩教授臨床經驗方-中藥益氣養血升血小板方防治化療所致血小板減少癥，每獲良效，我們設計了本次臨床觀察研究，試探索益氣養血升血小板方對化療所致血小板減少癥的治療作用以及中醫治療理論基礎，為結直腸癌治療中醫藥物的研究提供新的方向。

[1]F.L.格林尼、D.L.佩基、I.D.弗萊明、 A.G.弗瑞茲,等.AJCC癌癥分期手冊[S].6版.沈陽：遼寧科技出版社,2005.

[2]國家中醫藥管理局.中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫病證診斷療效標準[S].2版.南京：南京大學出版社,1994.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則.試行[S].北京：中國醫藥科技出版社,2002：183.

[4]湯釗獻.現代腫瘤學[Ml上海：上海醫科大學出版社,1996：373.

[5]陳奇.中藥藥理研究方法學[M].北京：人民衛生出版社,1994： 480.