米索前列醇凝膠劑抗早孕作用研究

張荷蘭 李 蓉 鄒云川 陸鴻奎

（云南楚雄醫(yī)藥高等專科學校藥學系，云南 楚雄 375005）

米索前列醇具有抑制胃酸分泌，保護胃粘膜和對妊娠子宮有明顯收縮作用，用于胃和十二脂腸潰瘍及早孕。目前在婦科方面應(yīng)用最為廣泛，主要配合米非司酮用于人工終止妊娠以及用于絕經(jīng)婦女取出宮內(nèi)絕育器時軟化、擴張宮頸并減輕疼痛[1]。

目前米索前列醇在臨床上的應(yīng)用主要以口服片劑為主。在婦科方面以通過口服片劑及配合陰道內(nèi)放置藥片而進行治療，這樣用藥的缺點是有部分早孕婦女口服片劑后有輕度惡心、嘔吐、眩暈、乏力和下腹痛等不良反應(yīng)[2]，并且口服片劑在陰道內(nèi)使用，其療效并不如栓劑和凝膠劑治療效果好。本文主要比較陰道給予米索前列醇凝膠劑及口服給予米索前列醇油溶液后對大鼠子宮收縮強度的影響，從而為制藥企業(yè)開發(fā)和臨床應(yīng)用米索前列醇凝膠劑提供客觀依據(jù)。

1 材料準備

1.1 實驗用藥及儀器

米索前列醇凝膠劑的制備：先制備凝膠劑的空白基質(zhì)，然后取5g基質(zhì)，加入1%米索前列醇羥丙基甲基纖維素固體分散體，充分研磨混合均勻。1%米索前列醇羥丙基甲基纖維素固體分散體：由北京中西遠大科技有限公司提供。BL-420S生物機能實驗系統(tǒng)：由四川成都泰盟科技有限公司提供。

表1 各組大鼠在體子宮平滑肌收縮頻率的變化（±s，次/分）

表1 各組大鼠在體子宮平滑肌收縮頻率的變化（±s，次/分）

與對照組比較：*P＜0.05； 與用藥前比較：△P＜0.05，△△P＜0.01

組別 n 給藥前 給藥10min 給藥20min 給藥30min 給藥40min 給藥50min對照組 7 1.57±0.59口服組 7 1.17±0.39 1.10±0.29 0.99±0.25 0.88±0.22*△ 0.87±0.14*△△ 0.82±0.08*△△凝膠組 7 1.34±0.36 1.31±0.43 0.95±0.10*△ 1.14±0.35 1.41±0.11 1.40±0.35

表2 各組大鼠在體子宮平滑肌收縮幅度的變化（±s，g）

表2 各組大鼠在體子宮平滑肌收縮幅度的變化（±s，g）

與對照組比較：*P＜0.05； 與用藥前比較：△P＜0.05

組別 n 給藥前 給藥10min 給藥20min 給藥30min 給藥40min 給藥50min對照組 7 4.83±1.06口服組 7 5.41±2.11 6.46±2.10 7.22±2.33 7.33±1.95*△ 7.74±2.01*△ 7.62±2.56*凝膠組 7 6.28±4.77 8.88±4.18 9.87±3.68*△ 9.35±4.69 8.94±4.55 8.55±3.98

1.2 實驗動物

成年雌性Wistar大鼠25只，體質(zhì)量200～220g，成年雄性Wistar大鼠10只，體質(zhì)量230～250g，清潔級，由云南省昆明醫(yī)學院動物中心提供。

1.3 模型制備

取雌性大鼠與雄性大鼠于次日下午5～6點按1∶1合籠，次日晨觀察陰栓脫落者為受孕[3]。或者用HCG試紙檢測合籠后的雌性大鼠的尿液，根據(jù)要求判斷是否受孕。（HCG試紙測試結(jié)果陽性者為受孕d1天[4]。）

2 實驗方法

2.1 分組情況

觀察25只雌性大鼠受孕情況，未能受孕的分到：①正常對照組。已受孕的隨機分到：②米索前列醇口服組，于妊娠第8天給予口服藥物(簡稱口服組)；③米索前列醇凝膠組，于妊娠第8天陰道給藥(簡稱凝膠組)。

2.2 給藥情況

口服給藥，1%米索前列醇羥丙基甲基纖維素按40mg/kg，麻油溶解灌胃給藥；陰道給藥，1%米索前列醇羥丙基甲基纖維素按40mg/kg，加入凝膠劑的空白基質(zhì)適量混合均勻后用小白鼠灌胃針頭注入陰道后穹隆。

2.3 在位子宮收縮強度測定

取上述大鼠，腹腔內(nèi)注射20%烏拉坦0.5mL/100g麻醉，仰位固定，剖腹找到子宮，在子宮底處用連有棉線的蛙心夾夾住，懸掛于機械換能器上，并連接于BL-420S生物機能實驗系統(tǒng)，在電腦顯示屏上觀察子宮收縮情況，待子宮收縮平穩(wěn)后，記錄正常對照組子宮平滑肌活動曲線（約20 min）以及口服組、凝膠組10min、20min、30min、40min、50min大鼠子宮平滑肌活動曲線。測定在體子宮平滑肌的收縮頻率、幅度[5]。

2.4 數(shù)據(jù)處理

所得實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，采用成組比較t檢驗。

3 結(jié) 果

3.1 米索前列醇口服組及凝膠組對大鼠在體子宮平滑肌收縮頻率的影響

米索前列醇口服組及凝膠組給藥后較給藥前子宮平滑肌收縮頻率減慢，與正常對照組比較同樣表現(xiàn)為子宮平滑肌收縮頻率減慢。其中米索口服組給藥后30 min、40 min、50 min與給藥前及正常對照組比較差異顯著（P＜0.05，P＜0.01）；米索凝膠組給藥后20 min與給藥前及正常對照組比較差異顯著（P＜0.05）。見表1。

3.2 米索前列醇口服組及凝膠組對大鼠在體子宮平滑肌收縮幅度的影響

米索前列醇口服組及凝膠組給藥后較給藥前子宮平滑肌收縮幅度增加，與正常對照組比較同樣表現(xiàn)為子宮平滑肌收縮幅度增加。其中米索口服組給藥后30 min、40 min與給藥前及正常對照組比較差異顯著（P＜0.05），給藥后50 min與正常對照組比較差異顯著（P＜0.05）；米索凝膠組給藥后20 min與給藥前及對照組比較差異顯著（P＜0.05）。見表2。

4 討 論

米索前列醇為臨床常用的抗早孕藥物，配合米非司酮使用，可有效終止妊娠。其作用機理是米非司酮主要作用于子宮內(nèi)膜和蛻膜，與孕酮競爭結(jié)合受體，可有效阻礙孕酮的作用，從而使妊娠脫膜變性、壞死而導(dǎo)致流產(chǎn)。米索前列醇主要作用于子宮肌，增強子宮的收縮能力，并使子宮頸變軟，宮頸口松弛，加速宮內(nèi)妊娠物的排出。米索前列醇為前列腺素E1（PGE1）類似物，具有PGE的作用，故可使宮頸纖維組織軟化，膠原降解[6]。

通過實驗可以得出米索前列醇口服及陰道給藥都使得子宮收縮頻率減慢而收縮幅度增強，從而有效終止妊娠。并且米索前列醇凝膠劑陰道給藥作用時間較口服給藥縮短（前者為20min，后者為30min），說明陰道給藥具有藥物吸收快，作用強的優(yōu)點，主要原因是口服給藥需經(jīng)胃腸道吸收及肝臟代謝，而陰道給藥不經(jīng)胃腸道吸收及肝臟的代謝，直接作用于生殖道，所以米索前列醇凝膠劑是抗早孕的一種較好的劑型。另一方面，口服給藥持續(xù)時間較長（給藥后40min、50min仍起作用），而凝膠劑陰道給藥20min后，藥效逐漸減弱，在臨床上有何指導(dǎo)意義，還需要進一步研究。

[1]王惠.米索前列醇陰道放置在絕經(jīng)后婦女取環(huán)術(shù)中應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2009,25(1)：105.

[2]李筠,何力.米索前列醇在人工流產(chǎn)術(shù)中的應(yīng)用[J].上海鐵道大學學報,2009,21(9)：86.

[3]張露芬,袁紅,朱江,等.針刺、米非司酮、米索前列醇抗早孕作用比較的實驗研究[J].北京中醫(yī)藥大學學報,2001,24(3)：75.

[4]歐寧,王海琦,袁紅宇,等.馬鞭草抗早孕作用的動物實驗研究[J].中國藥科大學學報,1999,30(3)：209-211.

[5]趙旭曄,段水竹,張永洛.血立停膠囊對早孕大鼠RU486藥流后子宮收縮的實驗研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2007,7(12)：1822.

[6]莫蘭芳,崔階.米索前列醇在早期人工流產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,1995,11(4)：230.