胰島素抵抗和氯吡格雷抵抗的關系研究

陳樹杰

（河北省邯鄲市中心醫院心內三科，河北 邯鄲 056000）

氯吡格雷是種重要的抗血小板藥物，其與阿司匹林合用是經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）前的常規用藥，能夠較大程度上減低PCI后亞急性血栓形成的發生率。氯吡格雷抵抗是指當其用于治療時，可能會造成抗血小板作用的減低或者作用消失[1]。氯吡格雷抵抗普遍存在于健康患者、外周血管疾病、冠心病等患者群中，尤其是冠心病患者中。研究證實，氯吡格雷抵抗發生的原因可能與藥物的相互作用、遺傳因素等相關。有學者提出胰島素能夠抑制血小板聚集及活化，可能和氯吡格雷抵抗存在相關性[2]。本研究旨在探討心絞痛合并糖尿病患者胰島素抵抗和氯吡格雷抵抗的相互關系，以盡早發現、預防和治療氯吡格雷抵抗來減少惡性心血管事件的發生，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年5月至2011年5月入住河北省邯鄲市第二醫院內科的不穩定型心絞痛合并糖尿病患者共計85例，其中男性52例，女性33例，年齡為64.5～89歲，平均年齡（71.3±4.5）歲。不穩定型心絞痛診斷標準依據2000年AHA/ACC標準，所有患者選入前2個月均未應用氯吡格雷。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標

參與實驗患者均簽署知情同意書，給予阿司匹林100mg/d治療同時，加用氯吡格雷75mg/d。測定患者的患者二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率（ADP）、胰島素敏感指數（ISI）和空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）等指標。

1.2.2 試驗設備及主要藥品

日本奧林巴斯AU640生化分析儀；血小板聚集分析儀：CHRONO-LOG公司CHRONO-LOG560型；誘導劑：二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP，美國Sigma公司）；阿司匹林：拜阿司匹靈（德國拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：H20080331）氯吡格雷：波立維（杭州賽諾非安萬特制藥有限公司，批準文號：J20080090）。

1.3 判定標準

實驗前晚禁食8～12h，次日早晨空腹抽取靜脈血5mL，測定空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）及血小板聚集率（ADP）。其中血糖測定采用氧化酶法，胰島素測定均采用放免法，血小板聚集率測定采用光電比濁法，儀器定期專人校正。氯吡格雷抵抗：應用較為多常用的百分比計算血小板聚集率，應用5μmol/LADP為激動劑，依據Barragan等氯吡格雷抵抗定義（為在治療的任何時間內血小板反應性均相對較高＞50%）。

1.4 統計學處理

所得數據用SPSS 17.0軟件分析，其中計量資料用 表示，組間比較采用t檢驗，采用直線相關性分析。若P＜0.05則認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 所有患者中有氯吡格雷抵抗13例（氯吡格雷抵抗組），其與對照組的各指標比較結果發現，各指標均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 氯吡格雷抵抗與胰島素抵抗相關性

氯吡格雷抵抗組中基礎血小板聚集率與空腹血糖呈正相關性（r=0.371，P＜0.05），與胰島素敏感指數呈顯著負相關性，（r=-0.472，P＜0.05）

3 討 論

氯吡格雷已確立對急性冠脈綜合征患者從急性期到長期的保護作用。但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對氯吡格雷的心血管保護作用存在氯吡格雷抵抗現象，即應用氯吡格雷的患者仍會發生心血管血栓事件[3]。

表1 治療組與對照組各指標比較情況（±s）

表1 治療組與對照組各指標比較情況（±s）

注：與治療組比較，*P＜0.05

組別 基礎血小板聚集率(ohm) 血小板計數(×109/L) 空腹血糖(mmol/L) 空腹胰島素(mU/L) 胰島素敏感指數ISI氯吡格雷抵抗組 16. 30±4.35* 199.35±50.27* 8.24±0.53* 19.35±2.15* 3.02±0.14*對照組 23. 21±4.29 170.36±45.29 6.26±0.26 15.52±3.27 5.29±1.05

雖然臨床發現證實氯吡格雷抵抗的存在，但目前對氯吡格雷抵抗缺乏一致性的標準。多數學者用百分比計算血小板聚集率，使用5μmol/LADP作為激動劑，基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若≤10%判定為氯吡格雷抵抗或無效，10%～30%為低效，＞30%認為有效。Westerbacka等發現在存有胰島素抵抗的肥胖癥患者中氯吡格雷抗血小板的作用明顯受限[4]。2型糖尿病患者或體內存在高胰島素血癥或有胰島素抵抗的患者可明顯抑制血小板聚集和活化，并認為胰島素抵抗和機體對氯吡格雷的低反應性相關。依據本研究結果顯示，氯吡格雷抵抗組血小板聚集率（ADP）、胰島素敏感指數（ISI）和空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）等指標與對照組相比較，其值有統計學意義（P＜0.05）。而氯吡格雷抵抗組中基礎血小板聚集率與空腹血糖呈正相關性（r=0.371，P＜0.05），與胰島素敏感指數呈顯著負相關性（r=-0.472，P＜0.05）。對于氯吡格雷抵抗目前尚沒有有效的治療方法來予以處理，一般建議加大氯吡格雷負荷量（600mg），或給予單次高負荷劑量等方法[5]。綜上所述，胰島素抵抗和氯吡格雷抵抗發生率之間有明確相關性，只有進行深入研究，氯吡格雷抵抗與胰島素抵抗之間的相關關系及發生機制會有更深一步的認識。

[1] 黃瑛.氯吡格雷抵抗的研究現狀[J].中國循證心血管醫學雜志,2011,3(4)：311-312.

[2] 王蛟龍,陳莉,齊國先.阿司匹林和氯吡格雷抵抗現象的研究進展[J].心血管病學進展,2011,6(5)：693-696.

[3] 王嘉莉,柯元南.氯吡格雷抵抗的發生率和危險因素分析[J].中國老年學雜志,2011,11(13)：2434-2436.

[4] 朱美榮,李莉娜,陳步星.氯吡格雷抵抗與血栓形成[J].中國醫藥導刊,2011,4(2)：269-270.

[5] 王蘇,張京梅,趙秀清,等.冠狀動脈介入術后氯吡格雷抵抗及影響因素[J].中華實用診斷與治療雜志,2010,7(9)：844-848.