青春期子宮內膜異位癥的診治

楊 真，金仙玉

(大連市中心醫院婦產科，遼寧大連 116033)

青春期子宮內膜異位癥的診治

楊 真，金仙玉

(大連市中心醫院婦產科，遼寧大連 116033)

青春期子宮內膜異位癥的發病率為19% ～73%，BMI和月經情況為其兩大危險因素;國內對青春期子宮內膜異位癥的診斷率不高，有待于患者和醫生雙方加以重視;早期診治可以阻斷疾病發展及不孕癥的發生，對青春期患者更有意義;其發病機制有多種學說，主要與苗勒氏管結構異常有關;發病年齡最早可在初潮前乳房剛發育時開始;癥狀以周期性和非周期性下腹痛為主，可伴有胃腸道、膀胱癥狀以及月經不調;病理以非典型病變為主，最常見的病變部位是直腸子宮陷凹;超聲可作為青少年慢性盆腔痛的首選輔助檢查，而MRI對青少年生殖道畸形有重要的診斷價值;血清CA125水平可用于協助診斷，而血清CA199水平通常作為治療效果的監測指標;目前腹腔鏡是最佳的診療方法;術后輔以藥物治療，同時進行心理治療等綜合治療;藥物治療要持續到完成生育。

青春期;子宮內膜異位癥;診斷

1 概 述

具有生物活性的子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮內膜以外的身體其他部位時稱為子宮內膜異位癥，痛經、持續加重的盆腔粘連及疼痛、不孕是其主要臨床表現。該病具有分布廣泛、臨床表現多樣和處理原則差異性大的特點［1］。青春期子宮內膜異位癥是指青春期(＜20歲的女性)發生的子宮內膜異位癥。子宮內膜異位癥在生育年齡的婦女中的發病率為5% ～10%［1］。由于缺少大樣本研究以及誤診等原因，以往認為青春期子宮內膜異位癥罕見。

1.1 發病率

據國外研究，青春期子宮內膜異位癥的發病率為19%～73%，患病率為47%，剛進入青春期的女性發病率為25% ～38%，不低于育齡期女性。Drosdzol等［2］發現用口服避孕藥和非甾體類抗炎藥治療無效的慢性盆腔痛的患者中，青春期子宮內膜異位癥的發生率為50%～70%。

1.2 危險因素

BMI和月經情況為青春期子宮內膜異位癥的兩大危險因素。Hediger等［3］報道子宮內膜異位癥患者的BMI明顯低于對照組。Liu等［4］報道BMI與年輕的患有卵巢子宮內膜異位囊腫的患者的風險呈負相關。Matalliotakis等［5］報道少女初潮越早、月經周期越短以及月經持續時間越長，患子宮內膜異位癥的風險越大。

1.3 誤診原因

從子宮內膜異位癥協會得知，患有子宮內膜異位癥的婦女中有66%在20歲之前曾有發作性盆腔痛癥狀發生，在確診前平均就診4次以上。Ballaweg等［6］調查了4 000例子宮內膜異位癥的婦女，發現67%的患者首發癥狀在20歲以前，21%的患者在15歲以前就有盆腔疼痛，從出現癥狀到確診平均需9.28年，其中患者未及時就診占4.67年，而醫生未及時確診占4.61年。

未及時就診的原因:本病臨床表現以痛經及慢性盆腔疼痛多見，人群中原發性痛經發病率高達47% ～80%，青春期更高，因此患者多主動歸因為原發性痛經，不予以重視，任疾病漸進發展，最終多以附件區囊腫、急腹癥以及婚后不育就診。魏美娟等報道顯示上海地區青春期女性經期腹痛發生率58.3%，而就診率僅為 6.6%［7］。

未及時確診的原因:中國＜16歲的患者多就診于兒科，兒科醫生對出現的癥狀往往傾向于用內外科疾病解釋;即使就診于婦科，大部分婦科醫生認為子宮內膜異位癥是育齡婦女疾病，對青春期子宮內膜異位癥常常忽視。雖然腹腔鏡檢查是近年來診斷子宮內膜異位癥的金標準，但由于其費用高且有創，往往難以為患者所接受，故多數患者未能進行進一步診斷。另一方面青春期子宮內膜異位癥臨床表現復雜多樣不典型，易造成誤診。本病常見癥狀是慢性盆腔痛，其次是進行性痛經，可伴有消化道及泌尿道癥狀、下腹包塊和月經不調，血清中CA-125和炎癥因子可升高。本病易誤診為原發性痛經、卵巢腫瘤、慢性盆腔炎和闌尾炎等疾病。有文獻報道約80%以上的青春期子宮內膜異位癥術前未能明確診斷，多誤診為闌尾炎和卵巢腫瘤。再加之，患者年齡小、對癥狀描述不準確、查體不合作、多無性生活、行直腸檢查不如陰道檢查清楚等，均增加了診斷的難度。

綜上所述，由于患者未及時就診和醫生未及時確診，使得青春期子宮內膜異位癥的真實發病率難以估計。但近年來隨著研究的進展、醫生的重視度提高以及腹腔鏡的應用，青春期子宮內膜異位癥的報道逐漸增多。

2 發病機制

2.1 Sampson“逆行月經”學說

1920年，Sampson提出經血逆流，脫落的子宮內膜腺上皮和間質細胞可經輸卵管進入盆腔，并種植到盆腔腹膜等部位而發生子宮內膜異位癥。青春期部分患者伴有生殖道先天梗阻畸形，如先天性陰道閉鎖或宮頸狹窄等，據研究發現這樣的患者發生子宮內膜異位癥的幾率更高，Audebert［8］報道生殖道梗阻解除后病灶能夠自然緩解甚至完全消失，這都支持了 Sampson學說。據 Evvazzadeh等［9］報道，1例13歲女孩行陰道炎性潰瘍切除后1年，陰道再次出現潰瘍并且隨月經周期出血，行潰瘍部位活檢提示為子宮內膜異位癥，5年后再次出現上述癥狀，再次活檢仍提示子宮內膜異位癥，這也從側面支持了Sampson學說。

2.2 血源與淋巴播散學說

有研究報道，1例15歲少女患有外陰腫物，切除后病理證明為外陰子宮內膜異位癥，Halbon在1924年提出子宮內膜異位癥可能通過淋巴或血管播散，也有研究發現在盆腔淋巴管和盆腔靜脈中有子宮內膜異位組織，所以血管和淋巴播散可能是該青春期子宮內膜異位癥的發生機制。

2.3 苗勒氏管胚性殘余或體腔上皮化生學說

由于女性在初潮前發生的子宮內膜異位癥難以用Sampson學說解釋，Batt等［10］進行了一系列調查，發現在女性青春期第一個標志——乳房發育時雌激素突然增多，雌激素作用于苗勒氏管胚性殘余，可以使其上皮化生為子宮內膜異位病灶。有研究報道了5例青春期子宮內膜異位癥患者，年齡最小的8.5歲，乳房均開始發育，月經均未來潮，均不伴有生殖道異常，也認為青春期子宮內膜異位癥起源于苗勒氏管胚性殘余或體腔上皮化生。

2.4 遺傳學說

子宮內膜異位癥是一個多基因多因素的遺傳病，相關基因已經被確定。研究表明，子宮內膜異位癥的一級親屬發病率為6.9%，對照組僅為1%。例如環境因素或者基因因素在胚胎時影響DNA的甲基化，影響了關鍵基因，為子宮內膜異位癥的發生發展提供了先決條件。

2.5 免疫調節學說

Halme等首先發現，子宮內膜碎片逆流入盆腔后，細胞免疫反應不足，不能夠通過巨噬細胞有效清除異物。與此同時大量巨噬細胞的產生，介導了免疫和炎癥反應，導致局部粘連形成，促進了子宮內膜異位癥的發展［11］。研究顯示子宮內膜異位癥中的細胞因子和生長因子均明顯升高，并且產生過多的雌激素和前列腺素，這些都可能促進子宮內膜碎片與腹膜粘附生長。研究還發現內異癥與系統性紅斑狼瘡、黑色素瘤及某些HLA抗原有關，患者的IgG及抗子宮內膜抗體明顯增加，表明其具有自身免疫性疾病的特征。

2.6 在位內膜決定說

這是近年來學者提出的新學說，認為導致內膜種植的基本要素是患者在位內膜具有活躍的增殖性，即在位內膜生物活性異常:細胞凋亡及基因異常、細胞因子分泌及調控異常、血管生成異常以及細胞粘附異常等均是子宮內膜異位癥發生的關鍵因素。青春期子宮內膜異位癥的發生率隨著年齡的增加而增加，可以用這個理論來解釋。

2.7 環境因素

1993年Rier等首次報道恒河猴中的TCDD(四氯二噁英)可導致子宮內膜異位癥的發生，機制可能是TCDD通過免疫抑制和雌激素擬作用，或者是改變基因表達，抑制T細胞和細胞因子的生成以及降低NK細胞活性等影響子宮內膜異位癥的發生發展。

綜上，青春期子宮內膜異位的發病機制仍不明確，沒有哪個學說可以單獨解釋所有的青春期子宮內膜異位癥。苗勒氏管胚性殘余或體腔上皮化生學說，可以解釋乳房初發育到月經前的青春期子宮內膜異位癥;逆行月經學說可以解釋初潮后女性的子宮內膜異位癥，但是正常女性都有經血逆流的現象，不一定均發生子宮內膜異位癥，這可以用在位內膜決定說補充解釋;盆腔外的子宮內膜異位癥則由血管和淋巴播散學說來解釋。從根本上來看，青春期子宮內膜異位癥的發生發展，很可能是多基因或者是多種不同來源的免疫損傷的一個最終結果。這些都需要進一步的研究。

3 臨床特點

3.1 年齡特點

子宮內膜異位癥最初被認為是一個在至少有5年月經史的婦女身上才出現的疾病，但事實證明，剛有乳房發育的女孩就可以出現。March［12］等報道了5例初潮前青春期少女患有子宮內膜異位癥，年齡最小者為8.5歲。Mare等［13］研究也發現青春期子宮內膜異位癥可以出現在初潮前，甚至8歲兒童。雖然青春期子宮內膜異位癥早在乳房剛發育就可以出現，但其發生率仍集中在性成熟期。Lanfer［14］的研究中11～13歲發病率為12%，而20～21歲的發病率為54%，均提示隨著年齡的增長發病率增加，發病率集中在性成熟期。

3.2 臨床癥狀特點

青春期子宮內膜異位癥的臨床表現與成人不完全相同，成人以進行性痛經和不孕癥為主，青春期則以周期性和非周期性下腹痛為主［15］，約占62.6%，同時伴有胃腸道、膀胱癥狀以及月經不調，卵巢子宮內膜異位囊腫相對少見，不孕癥罕見。國內報道確診的青春期子宮內膜異位癥中卵巢囊腫相對較多，多因為我國手術指征之一為盆腔腫物，張慶霞［16］的研究中因下腹疼痛就診的占79.3%，而選擇手術是因為盆腔腫物的占96.6%，張帝開［17］的研究中確診為青春期子宮內膜異位癥的患者，42%是因盆腔腫物而行手術確診的。

研究還發現子宮內膜異位癥的疼痛嚴重程度與它發生的位置、數量無關，青春期子宮內膜異位癥常見于早期病灶，早期病灶會釋放出更多的前列腺素合成物使青春期患者疼痛加重［18］。

3.3 解剖結構特點——苗勒氏管結構異常

與成人子宮內膜異位癥的最大不同是，青春期子宮內膜異位癥與苗勒氏管結構異常有關，若在青春期女性中發現苗勒氏管異常，應警惕子宮內膜異位癥。苗勒氏管異常多伴有外流出道阻塞，這樣促使月經逆流形成子宮內膜異位癥，符合逆流月經學說。研究表明許多伴有生殖道異常的青少年，有顯著的子宮內膜異位癥，并且外流出道被矯正后，子宮內膜異位癥可以100%的被逆轉，這些都支持苗勒氏管異常與子宮內膜異位癥的相關性，國外Goldstein研究中74個青春期子宮內膜異位癥患者，有苗勒氏管異常的占11%，而在Schificin的樣本中則占了40%。國內楊佳欣［19］報道的6例青春期子宮內膜異位癥中，4例伴有苗勒氏管異常，張帝開報道的43例中有9例，占29%。

正常女性存在經血逆流，但不一定都發生子宮內膜異位癥，而苗勒氏管異常時卻提示著子宮內膜異位癥的發生，并且研究也證明梗阻解除病灶即會消失，因此Mulchahey認為生殖系統梗阻加重了經血逆流程度，超過了正常范圍而引起了子宮內膜異位癥，但是它們之間的直接相關性還應進一步研究［20］。

3.4 病理特點

青春期子宮內膜異位癥呈干凈的紅色血管樣淺表種植，以非典型病變為主，腹腔鏡下主要表現為紅色火焰狀、白色水泡狀、無色透明狀或盆壁腹膜的小出血或瘀斑點，其中以紅色病灶最為常見，占82% ～85%。初潮前的子宮內膜異位癥，表現為血管增生、含鐵血黃素沉積、巨噬細胞增殖以及有基質但找不到明確腺體。子宮內膜異位癥發生的部位很廣泛，但在青少年中最常見的部位是直腸子宮陷凹。

國外報道青春期子宮內膜異位癥的r-AFS分期多為Ⅰ、Ⅱ期，幾乎無Ⅲ、Ⅳ期。而國內研究Ⅲ、Ⅳ期居多，這可能與國內均以盆腔腫物為手術指征而沒對慢性腹痛進行腹腔鏡檢查有關。

子宮內膜異位癥是進展性疾病，隨著時間的推移病情逐漸加劇。張桂芬等［21］的研究中Ⅰ、Ⅱ期5例病人，發病距確診時間平均7個月，而Ⅲ、Ⅳ期15例病人則為18個月。另有研究對28例青春期子宮內膜異位癥患者經8.6年隨訪，發現疾病的期別與以后的生育能力成反比。因此對于青春期患者，應早診斷治療，防止疾病進展及減少不孕癥的發生。

4 診 斷

4.1 病 史

要重視病史的詢問，了解有無典型的臨床癥狀——周期性或非周期性慢性盆腔疼痛以及痛經，有無家族史、流產史、性虐待史，要注意危險因素月經史和BMI，同時要關注應用避孕藥和非甾體類抗炎藥物治療的效果。

4.2 婦科檢查

要注意發現有無生殖道畸形和盆腔腫塊，對于有性生活的女性才用雙合診，否則采用肛診，青春期子宮內膜異位癥病變主要位于子宮直腸陷凹并對疼痛敏感，患者表現為輕度到中度的觸痛、結節可有可無、子宮后位、活動差，宮旁有無增厚、包塊、觸痛也有助于診斷。

4.3 影像學檢查

超聲作為一種非侵入性檢查方法對卵巢子宮內膜異位囊腫有較高的檢出率，同時有助于與其他婦科疾病相鑒別，臨床上被普遍應用。所以，超聲可作為青少年慢性盆腔痛的首選輔助檢查。然而超聲易把殘角子宮和子宮肌瘤或卵巢腫瘤相混淆，而MRI對青少年生殖道畸形有重要的診斷價值可酌情選用。也有許多文獻報道腹腔鏡和超聲結合診斷更安全可靠。

4.4 血清標志物

研究認為可通過評估經期血清CA125水平是否高于相對于其他時段來對內異癥進行臨床診斷。日本學者也報道，血清CA199水平和美國生育協會修正分期評分有明顯相關性，臨床上可選用，但無特異性，所以通常作為治療效果的監測指標而不作為診斷指標。

4.5 腹腔鏡檢查

腹腔鏡檢查是子宮內膜異位癥的金標準，可以直接窺視盆腔情況、局部取材、明確診斷同時去除病灶。建議對懷疑為青春期子宮內膜異位癥的患者行腹腔鏡檢查。實踐證明腹腔鏡適用于無禁忌證的任何年齡的個體，是診斷子宮內膜異位癥最安全和有效的方法。另外，腹腔鏡對診斷卵巢子宮內膜異位囊腫比其他診斷方法更直接，并可發現早期病變和小囊腫，以及周圍有無粘連等其他盆腔病變。但由于無色透明病灶在腹腔鏡下難以發現，Laufer等［22］提出在水腹腔鏡下對其診斷，水腹腔鏡能夠增加病灶的三維立體感，并且水下光學的反射作用也明顯減少。

4.6 試驗性治療

對于口服避孕藥和非甾體類抗炎藥物無效又不愿意行腹腔鏡檢查的慢性盆腔痛的青少年，若年齡＞18歲，在排除了卵巢囊腫后可用GnRH-a做試驗性治療，若治療后疼痛減輕或消失，可初步診斷為子宮內膜異位癥，國外研究發現其診斷率高達73%。

5 治 療

對于青春期子宮內膜異位癥的治療，臨床主要借鑒成人的研究。治療原則是控制疼痛、阻止病情發展、保留生育功能。目前主要以手術治療為主，輔助以藥物治療和心理治療等其他療法。由于青春期年齡的特殊性，要注意有無生殖道畸形、手術對其生育能力的影響以及藥物的副作用對其生長發育的影響。Propst和Laufer對青春期子宮內膜異位癥患者提出的治療建議如圖1［23］。

圖1 青春期子宮內膜異位癥治療建議Fig 1 treatment recommendations of adolescent endometriosis

5.1 藥物治療

目的是控制疼痛、抑制激素分泌、延遲病程進展、減少復發，用藥需持續到完成生育功能。Laufer指出大多數的青春期患者可用GnRH-a反加治療，緩解癥狀。而對于采取了手術治療的患者，術后仍應進行藥物治療，防止復發。朱雪瓊研究顯示，術后未用藥組的復發率明顯高于用藥組，主張持續用藥到生育。

5.1.1 口服避孕藥(OCP):常用藥物有達英-35、媽富隆等，其所含的雌孕激素通過抑制卵巢排卵，使內膜萎縮，減少內膜出血，使患者疼痛改善，研究認為OCP對＜16歲的青少年安全有效，對青少年的身高、體重、BMI以及近期體脂百分比無明顯影響，副反應為輕微的陰道不規則流血，故可連續周期性服用，并且和非甾體類抗炎藥聯合使用，更好地控制疼痛。

5.1.2 GnRH-a反向添加治療:GnRH -a作用是使參與微小的病變或潛在的肉眼難及的病灶得到抑制、萎縮和退化，從而達到防止和延緩復發的目的，對避孕藥無效的青春期患者可采用GnRH-a反加治療。GnRH-a在成人療效顯著，但用于青春期患者時，主要的副反應是引起骨質流失，對尚沒有達到骨密度高峰的患者會影響其骨質的沉積，因此給予GnRH-a的同時給予妊馬雌酮(倍美力)0.625 mg加甲羥孕酮2 mg或17-α異炔諾酮2.5 g，1次/d，這樣可以在不影響療效的情況下降低不良反應，防止骨流失。

5.1.3 其他藥物:孕三烯酮能直接作用于異位病灶，使之萎縮退化，但止痛效果差。丹那唑有明顯的雄激素樣作用，故對青春期患者均不推崇。選擇性雌激素受體調節劑，高劑量可抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，臨床鎮痛作用強，但長期使用可引起子宮內膜增生，需慎重選用。芳香化酶抑制劑、環氧化酶抑制劑和卡介苗以及干擾素的免疫治療，都有望成為治療子宮內膜異位癥的新方法。目前芳香化酶抑制劑已有十幾種制劑，國外已有報道其可治療頑固性子宮內膜異位癥，但可行性仍需進一步研究。

5.2 手術治療

有生殖道畸形者應矯正畸形，解除梗阻、糾正子宮內膜異位癥。若無畸形，則去除病灶、分離粘連，恢復盆腔正常解剖結構、緩解疼痛和改善生育功能。由于生育等要求，對青少年常選擇保守手術。手術有經腹腔鏡和經腹手術兩種方式。腹腔鏡手術優點是創傷小、術后粘連輕［24］，缺點是由于采用電切和電凝等操作，易造成卵巢損傷，故近來大多數醫生采用縫合止血，減少了對卵巢組織的損傷。Stavroulis等［25］的研究中11例青春期子宮內膜異位癥用腹腔鏡手術，療效均滿意。而開腹手術采用鈍性分離、縫合止血，對卵巢功能影響較小，但手術切口大，術后易盆腔粘連，因此要根據患者情況，權衡利弊，確定最佳手術方式。

5.3 心理治療

Laufer認為精神支持和良好的心態對于患者的作用不可小視，青春期的青少年心理活動活躍且波動大，心理治療更突顯其重要性。因此應該抓住青少年此期的心理特點，給予鼓勵、安慰和支持等心理療法，可緩解疾病癥狀，提高生活質量。

綜上所述，青春期子宮內膜異位癥的發病率不低于成人;國內對青春期子宮內膜異位癥的診斷率不高，有待于患者和醫生雙方加以重視;對其早期診治可以阻斷疾病發展及不孕癥的發生，因此對青春期患者的診治更具有意義［26］;要求醫生掌握各方面臨床特點，結合病史、體格檢查、影像學檢查、血清標志物、試驗性治療以及腹腔鏡進行診斷;目前腹腔鏡是最佳的診療方法;術后輔以藥物治療，同時進行心理治療等綜合治療;藥物治療要持續到完成生育。

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Adolescence endometriosis diagnosis and treatment

YANG Zhen，JIN Xian-yu
(Department of Gynecology and Obstetrics，Dalian Central Hospital，Dalian116033，China)

Abstract:The incidence rate of adolescence endometriosis ranges from 19%to 73%;BMI and menstrual are its two major risk factors.The diagnosis rate of adolescence endometriosis is not high in China，both patients and doctors need to get attention.Early diagnosis and treatment can block the development of the disease and the incidence of infertility，more meaningful to adolescent patients.The pathogenesis is of a variety of theories，mainly related to the abnormalities of Mullerian structure.The earliest age of onset is just before menarche when the breast began to develop.The main symptoms are periodic and non-periodic abdominal pain，may be associated with the gastrointestinal tract and bladder symptoms，and irregular menstruation.Atypical lesions are the mainly pathology.The most common lesion is the rectal uterine pouch.Ultrasound can be used as the first choice of teenagers with chronic pelvic pain，and MRI have important diagnostic value on adolescent reproductive tract abnormalities.Serum CA125 levels can be used to assist in the diagnosis，serum CA199 level is usually as a therapeutic effect monitoring indicators;Laparoscopy is the best method of diagnosis and treatment.Medication，the same time combined with psychotherapy and comprehensive treatment should be used after operation until the completion of childbearing.

Key words:adolescence;endometriosis;diagnosis

R711.71

A

1671-7295(2012)05-0499-07

2012-03-17;

2012-09-02

楊 真(1977-)，女，湖南衡陽人，主治醫師，碩士研究生。

金仙玉，主任醫師。E-mail:jinxy614@163.com