瑞舒伐他汀對冠狀動脈血流緩慢的糖尿病患者冠狀動脈血流儲備的影響

王芳 吳紅玲 黃鎮河 凌云 徐明明

廣東省深圳市南山區人民醫院VIP病房，廣東深圳 518052

冠狀動脈慢血流現象 （coronary slow flow phenomenon，CSFP）指除外溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、瓣膜病等因素，且冠狀動脈造影中沒有發現冠狀動脈存在明顯病變，卻發生血流灌注延遲的現象[1]。在冠狀動脈造影檢查中，筆者發現伴發糖尿病的患者更易出現慢血流現象。已有文獻報道，他汀類藥物可以改善冠狀動脈血流緩慢患者的冠狀動脈血流儲備 （coronary flow reserve，CFR）。本研究旨在觀察瑞舒伐他汀對糖尿病伴CSFP患者CFR的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年6月～2010年12月本院有胸痛癥狀的初次發現糖尿病患者（6%＜糖化血紅蛋白＜8%）61例，其冠狀動脈造影結構正常但伴有CSFP。分為治療組35例（年齡56～72歲，男15例，女20例），無治療組 26例（年齡58～75歲，男 11例，女15例）。均除外伴有未控制的高血壓、心功能不全及其他慢性疾病者。另外選擇年齡、性別匹配的20例冠狀動脈造影正常且無CSFP的無心臟病及糖尿病者為正常對照組。所有入選者均征得同意并簽署知情同意書。

表1 三組患者空腹血糖、血脂及超聲心動圖各項指標比較（±s）

表1 三組患者空腹血糖、血脂及超聲心動圖各項指標比較（±s）

注：與治療組治療前比較，△P＜0.05；與無治療組治療前及6周后比較，☆P＜0.05，與正常對照組比較，●P＜0.05；與無治療組治療前比較，*P＜0.05

項目正常對照組（n=20）治療組（n=35）治療前 6周后無治療組（n=26）治療前 6周后FBG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C(mmol/L）HDL-C(mmol/L）LAD（mm）LVDD（mm）LVEF（%）E/A bCFV（cm/s）hCFV（cm/s）CFR 7.60 ±0.60●5.25 ±1.12 2.12 ±0.70●3.35 ±0.80 0.96 ±0.18●35.62 ±4.10 45.68 ±5.78 58.93 ±9.84 1.05 ±0.32 28.40 ±3.18●64.46 ±6.30●2.31 ±0.29●5.80 ±0.50△3.80 ±0.80△☆●2.10 ±0.68 2.24 ±0.62△☆●1.10 ±0.16☆35.58 ±4.05 45.82 ±5.64 59.78 ±8.85 1.04 ±0.23 26.12 ±3.21△☆●78.86 ±8.80△☆3.08 ±0.28△☆●7.80 ±0.70●5.32 ±1.20 2.12 ±0.71●3.30 ±0.78 0.96 ±0.21●35.78 ±4.01 45.36 ±6.22 60.35 ±8.98 1.09 ±0.28 28.78 ±3.26●64.72 ±6.56●2.28 ±0.32●5.50 ±0.60*5.30 ±1.19 2.11 ±0.70 3.28 ±0.80 0.95 ±0.22 36.20 ±4.02 45.08 ±6.02 58.98 ±8.90 1.10 ±0.30 28.92 ±3.30●65.15 ±6.62●2.29 ±0.34●5.50 ±0.70 5.30 ±1.18 1.52 ±0.68 3.30 ±0.80 1.14 ±0.16 36.04 ±4.12 44.93 ±6.05 60.23 ±8.66 1.11 ±0.26 25.24 ±3.14 80.26 ±9.20 3.16 ±0.32

1.2 服藥方法及注意事項

全部糖尿病患者均口服二甲雙胍（0.25 g，1日3次）6周，治療組給予口服瑞舒伐他汀（10 mg，1日1次）6周。 檢查前停用β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣拮抗劑、茶堿類藥物及雙嘧達莫48 h，停用硝酸酯類藥物至少12 h，24 h內避免進食含咖啡因的飲料或食物。

1.3 臨床檢查

治療前，檢測全部試驗對象的血脂和空腹血糖，血脂包括總膽固醇 （TC）、三酰甘油 （TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），治療后復查治療組和無治療組血脂、血糖水平。治療前后，分別對全部試驗對象進行常規心臟彩超檢查，測量左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期內徑（LVDD）、左心室射血分數（LVEF）及E/A比值。采用超聲多普勒記錄全部試驗對象靜息狀態下心率、血壓及左前降支遠端血流頻譜，然后給予靜脈持續注入腺苷注射液（沈陽光大制藥有限公司，國藥準字H20030320），注射速度為 140 μg/（kg·min），持續 6 min。 利用冠狀動脈血流速度（coronary flow velocity，CFV）儲備近似評價 CFR，CFR 為注射腺苷后舒張期峰值血流速度與靜息狀態舒張期峰值血流速度的比值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 軟件包進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，數據采用重復測量的方差分析，分析組間差異、時間因素的影響及觀察二者間的交互作用，在此基礎上采用SNK-q檢驗進行組間兩兩比較，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血脂、血糖比較

治療前，治療組和無治療組TG較正常對照組高，而HDL-C較正常對照組低，空腹血糖較正常對照組高，余指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組和無治療組各指標差異無統計學意義（P＞0.05）。口服瑞舒伐他汀6周后，治療組TC和LDL-C明顯低于無治療組及正常對照組；而HDL-C高于無治療組，與正常對照組比較差異無統計學意義 （P＞0.05）；治療前后，治療組和無治療組TG比較差異無統計學意義（P＞0.05）。口服二甲雙胍后，治療組及無治療組空腹血糖較治療前明顯降低。見表1。

2.2 常規心臟彩超

治療前后，治療組各指標與無治療組及正常對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 負荷超聲心動圖各指標

與正常對照組比較，治療組治療前和無治療組靜息狀態下CFV（bCFV）較高，最大冠狀動脈擴張狀態CFV（hCFV）和CFR較低（P＜0.05）。治療組治療前和無治療組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組治療6周后較治療前及無治療組，bCFV較低，hCFV和CFR較高（均P＜0.05）。無治療組6周前后比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

3 討論

盡管嚴重的冠狀動脈狹窄、溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈內氣體栓塞、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病等均能導致冠狀動脈血流速度減慢。但統計顯示，在接受冠狀動脈造影的患者中約有1%無上述病變者也有CSFP[2]。筆者在臨床實踐中發現，伴發糖尿病者更易出現CSFP。該研究選取的觀察對象為初次發現糖尿病者，尚未發生明顯的大血管及微血管并發癥，因此冠狀動脈造影未發現明顯病變。這類患者常常出現胸痛，長期心肌缺血性心臟事件發生明顯高于無糖尿病伴CSFP者及正常人[3]。有研究結果提示，有CSFP的患者心肌缺血事件的發生可能與CFR降低有關，而該類患者的臨床特征和常規心臟彩超資料與正常人無明顯差別。目前CSFP引起CFR減低的機制尚未完全闡明，可能與以下機制有關：①微血管病變[4]；②內皮功能受損[5]；③冠狀動脈硬化的早期階段[6]；④炎性反應；⑤血小板功能和形態的異常。糖尿病患者血漿中異常升高的葡萄糖，可以參與到上述各項機制中，因而加速病理進程，在出現明顯的大血管及微血管并發癥之前，即可出現CFR減低，引發CSFP。

他汀類調脂藥物可以通過降低LDL-C起到抗動脈粥樣硬化效果，但多項研究發現，其降脂外的多效性，如改善血管內皮功能、抑制血管平滑肌增殖、增加粥樣硬化斑塊中膠原蛋白含量、抑制泡沫細胞形成、抗炎作用等，均為他汀類藥物抗動脈硬化的機制[7]。他汀類藥物具有的多效性不但能夠降低血中膽固醇水平，而且可以通過調節血管活性，改善心血管功能。本研究顯示，未使用瑞舒伐他汀的患者，即使通過降糖治療空腹血糖已達到正常水平，但CSFP仍持續影響CFR，CFR結果與治療前無明顯差別；而口服瑞舒伐他汀10 mg治療6周后，與治療前以及6周后的無治療組比較，TC、LDL-C明顯下降，HDL-C升高，bCFV減低、hCFV增加，CFR明顯改善。研究結果說明，單純通過控制血糖短期內無法改善CFR，而口服他汀類藥物可以調節血脂并改善CSFP，從而增加CFR。這種CFR的改善是由于bCFV降低和hCFV升高導致的，在沒有冠狀動脈大血管病變的前提下，CFR的改變主要取決于冠狀動脈微血管的調節作用[8]。從而推測他汀類藥改善糖尿病冠狀動脈血流緩慢者CFR，是通過調節微血管功能和內皮功能實現的，并且獨立于降糖作用之外。

CSFP的病理生理機制尚未明確，多項研究顯示冠狀動脈微血管異常和內皮功能異常可能是主要的機制。糖尿病患者可能因升高的血糖刺激微血管病變及促使內皮功能受損等更容易出現CSFP。伴有CSFP的糖尿病患者早期應用他汀類藥物，在調節血脂的同時，可以有效改善其CFR。

[1] 李軍，馬長生.冠狀動脈慢血流現象的研究進展[J].心血管病學進展，2010，31：356-359.

[2] De BB，Hersbach F，Pijls NH，et al.Abnormal epicardial coronary resistance in patient with diffuse atherosclerosis but “normal” coronary angiography[J].Circulation， 2001，104 （20）：2401-2406.

[3] Erdogan D，Gullu H，Caliskan M，et al.Coronary flow reserve is preserved in white-coat hypertension[J].Heart，2006，92（8）：1109-1112.

[4] Beltrame JF，Limaye SB，Wuttle RD，et al.Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon [J].Am Heart J，2003，146（1）：84-90.

[5] Sezgin AT，Sigirci A，Barutcu I，et al.Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow [J].Coron Artery Dis，2003，14 （2）：155-161.

[6] Camsari A，Ozcan T，Ozer C，et al.Carotid artery intima-media thickness correlates with intravascular ultrasound parameters in patients with slow coronary flow[J].Atherosclerosis，2008，200（2）：310-314.

[7] Caliskan M，Erdogan D，Gullu H，et al.Effects of atrovastatin on coronary flow reserve in patients with slow coronary flow [J].Clin Cardiol，2007，30（9）：475-479.

[8] Kaul S，Ito H.Microvasculature in acute myocardial ischemia：part I：evolving concept in pathophysiology， diagnosis，and treatment[J].Circulation，2004，109（2）：146-149.