S-腺苷蛋氨酸對極低出生體重兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的防治作用

李世芳 趙淑艷 張環 馬曉花

隨著胃腸外營養(parenteral nutrition，PN)在臨床的廣泛應用，早產兒，特別是極低出生體重兒(very low birth weight infant，VLBWI)和超低出生體重兒的存活率不斷提高。但PN所帶來的問題也不可避免。盡管隨著營養液配方和輸注技術的不斷完善，PN的耐受性及安全性得到改善，但PN的肝膽并發癥問題仍未完全解決。PNAC就是PN應用過程中一種較嚴重的并發癥。國外報道新生兒PNAC的發病率為7.4%～84%［1］，少數嚴重PNAC患兒可發展為膽汁淤積性肝硬化或肝衰竭，給家庭和社會帶來沉重負擔。我院應用S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)預防PNAC取得良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年10月至2011年10月在我院NICU住院的VLBWI85例，入院時按隨機數字表分為對照組和觀察組，研究內容及意義告知患兒父母，并請其簽署知情同意書。納入患兒符合以下條件:入院日齡在1 d以內，出生體重在1001 g～1500 g，規范進行胃腸外營養14 d以上，排除消化道畸形、先天性膽道閉鎖、肝內膽管發育不良、明確的TORCH感染、先天遺傳代謝性疾病、膽汁粘稠綜合征及壞死性小腸結腸炎等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒入院后均給予心電血氧監護、防治并發癥、胃腸外營養等治療。胃腸外營養的方法 生后2 h開始予以6%小兒復方氨基酸，12 h予以20%中/長鏈脂肪乳胃腸外營養，起始量均為0.5 g/(kg·d)，遞增0.5 g/(kg·d)，脂肪乳最大量3.0 g/(kg·d)，氨基酸最大量3.5 g/(kg·d)。熱卡供給大致比例:葡萄糖:脂肪乳:氨基酸=50%∶35%∶15%。同時補充微量元素、維生素及電解質，采用“全合一”方式、用專用黑色胃腸外營養輸液管避光、經外周靜脈持續勻速輸入。同時給予非營養性吸吮，并根據患兒自身情況，盡早給予微量胃腸內喂養。1 d以上不排便時，給予灌腸促進排便。SAMe用法:觀察組入院后即給予SAMe(雅培制藥公司生產)0.1 g/d加入5%葡萄糖液20 ml中靜脈點滴，連用7 d。

1.2.2 觀察指標 ①兩組患兒入院1 d及14 d是分別檢測總膽汁酸(TBA)、直接膽紅素(DBil)、及堿性磷酸酶(ALP)。②記錄患兒基礎疾病、主要臨床表現、住院期間合并癥，黃疸，大便情況，SAMe不良反應。③膽汁淤積發生率。④胃腸外營養時間。⑤住院天數。

1.2.3 PNAC診斷標準 均滿足以下4條:①胃腸外營養持續14 d以上。②臨床出現黃疸，大便顏色變淺，且不能用原發病解釋。③血清DBil＞25.6 μmol/L。④排除其他已知原因如病毒感染、代謝異常、消化道畸形等導致的膽汁淤積［2］。

1.3 統計學方法 用SPSS 19.0統計軟件，計量資料用均值±標準差(±s)表示，兩組比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共收治VLBWI 161例，入選85例。對照組42例，其中男20例，女22例，胎齡(31.5±1.6)周，出生體質量(BW)(1385.1±112.3)g。觀察組43例，其中男21例，女22例，胎齡(31.4±1.7)周，出生體質量(BW)(1376.9±120.8)g。兩組性別、胎齡、出生體質量差異無統計學意義(P＞0.05)。觀察組平均胃腸外營養時間(16.2±4.9)d、PNAC發生率4.7%及住院時間(21.3±3.5)d均低于對照組，分別為(23.4±3.8)d、9.5%及(29.7±4.6)d，差異有統計學意義。

2.2 臨床表現 兩組患兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、呼吸暫停及新生兒窒息等均相近，生后開奶時間具有可比性(P＞0.05).發生膽汁淤積患兒均有不同程度黃疸，膚色暗黃，大便呈淡黃色至白陶土色。觀察組在應用SAMe期間，未發現有皮疹、呼吸困難及血壓下降等藥物不良反應。

3.3 實驗室檢查結果 日齡1 d時，兩組患兒血清肝功能指標差異無統計學意義(P＞0.05)，日齡14 d時，觀察組TBA、DBil及ALP均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 不同日齡時兩組患兒TBA、DBil及ALP的比較(±s)

表1 不同日齡時兩組患兒TBA、DBil及ALP的比較(±s)

組別 例數14 d TBA(μmol/L) DBil(μmol/L) ALP(U/L) TBA(μmol/L) DBil(μmol/L) ALP(U/L)1 d觀察組 43 12.3±6.1 6.5±3.1 162.1±23.4 43.7±9.2 20.1＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05±4.9 187.9±39.4對照組 42 11.9±6.7 6.4±3.4 167.33±0.7 96.7±14.6 48.9±4.4 298.3±30.7 t值 0.659 0.852 1.402 8.971 9.167 7.563 P值

3 討論

隨著我國圍產醫學的快速發展，多數早產兒存活下來，但這些早產兒，尤其是VLBWI的消化吸收、免疫功能等極不成熟，不能耐受胃腸喂養，均需要胃腸外營養。相應的早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積(PNAC)則越來越受到臨床醫生的高度重視。早產兒PNAC是一種多病因的并發癥。國內外學者研究結果顯示［2］，早產、低出生體質量、PN持續時間、禁食、熱卡供給量、胃腸外營養成分不合理、感染、腹部手術、短腸綜合征、窒息等均為PNAC發病的危險因素。盡管多數學者認為新生兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的預后較好，但由膽汁淤積引起的肝功能衰竭仍是導致部分患兒死亡的常見原因。由于早產兒體內肝酶系統及抗氧化防御系統發育不成熟，肝臟對膽鹽的攝取處理能力較差，腸道內具有硫化作用的谷胱甘肽分泌不足，而硫化作用是膽汁酸降解過程的重要步驟。長期應用PN可導致肝內膽汁淤積，造成膽汁酸排泄障礙，膽鹽在肝內蓄積［3］。PN持續時間越久，腸道外營養成分用量越大，PNAC發生的危險性越高。動態監測DBIL、ALP、TBA對早期發現PNAC有幫助。

SAMe是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶作用下產生的化合物。其作為半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等的前體，參與體內重要的生化反應。SAMe能增強Na+-K+-ATP酶的活性，改善膜通透性，保護細胞內微管、微絲及連接系統，增加膽汁酸的運輸，補充谷胱甘肽以保護肝臟的解毒能力，可以顯著改善膽汁淤積的生化指標［4］。國內新生動物實驗表明，SAMe可顯著降低血清膽紅素、膽紅素水平，并可顯著減低肝細胞凋亡的發生［5，6］。

Ansovena E等［7］研究表明，SAMe能增加膽汁流，降低肝細胞脂肪變性，改善TPN患者的血生化指標。本研究中患PNAC的VLBWI平均住院天數為(30.9±3.6)d，提示長期胃腸外營養是PNAC發生、發展的重要相關因素。本組資料中，PNAC的發生率為7.1%，低于國內報道的VLBWI PNAC發生率11.6% ～20.9%［8］，可能與研究標本數較少，且胎齡、體重偏大有關，另外，在治療過程中，注重早期開奶，微量胃腸內營養，非營養性吸吮，保持大便通暢;選用中長鏈脂肪乳劑，兒童專用氨基酸，加入水溶性和脂溶性維生素，輸注時避光，糖、脂肪、氨基酸的熱卡比例合適;常規口服雙歧桿菌四聯活菌片調節腸道微生態環境;積極控制感染;盡量縮短PN時間等，對減少PNAC的發生率也起到很大作用，說明PNAC是多因素所致的并發癥。

本研究中，應用 SAMe的觀察組 PNAC的發生率為4.7%，明顯低于對照組的9.5%，且PN的應用時間及住院時間均短于對照組，對于降低TBA、DBil及ALP效果顯著。經臨床觀察未發現明顯不良反應，是比較安全有效的防治PNAC的藥物之一。

［1］Arnold CJ，Miller GG，Zello GA.Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates:the role of aluminum.Nutr Rev，2003，61(9):306-310.

［2］夏世文.早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積.中國新生兒科雜志，2011，26(5):289-292.

［3］李卉，馮琪，王穎，等.極低出生體重兒腸道外營養相關性膽汁淤積的臨床研究.中華圍產醫學雜志，2005，8(2):353-355.

［4］王建軍，趙平，等.S-腺苷蛋氨酸臨床應用研究進展.中國肝臟病雜志(電子版)，2011，3(1):57-60.

［5］劉怡晟，蔡威，吳圣楣，等.S-腺苷-L-蛋氨酸防治全胃腸外營養所致肝內膽汁淤積的實驗研究.臨床兒科雜志，2005，23(4):239-242.

［6］江少虎.思美泰與利膽醇治療新生兒肝內膽汁淤積癥的臨床療效觀察.中國現代藥物應用，2007，1(1):25-26.

［7］Ansorena E，García-Trevijano ER，Martínez-Chantar ML，Huang ZZ，Chen L，Mato JM，Iraburu M，Lu SC，Avila MA.S-adenosylmethionine and methylthioadenosine are antiapoptotic in cultured rat hepatocytes but proapoptotic in human hepatoma cells.Hepatology，2002，35(2):274-280.

［8］湯慶婭，王瑩，馮一，等.新生兒腸外營養相關膽汁淤積因素612 例分析.中華兒科雜志，2007，45(11):838-842.