五種中藥靜脈注射液與輸液配伍前后不溶性微粒變化的研究

吳秀榮，林煥澤，李 桃，楊 華，黃 群，藍 忠，陳建華

廣東省茂名市人民醫院藥劑科，廣東茂名 525000

注射劑不溶性微粒是指除氣泡外，隨機存在于液體制劑包括滅菌粉針劑所制成的液體中的可流動的、不溶性外來物質，其粒徑在50 μm以下，在機體內不能代謝。中藥注射液是中國傳統中醫藥發展的產物，由于中藥注射液與輸液配伍后，配伍液的可見異物合格但不溶性微粒增加，易產生靜脈炎，靜脈栓塞，還可引起過敏和熱原樣反應等不良反應，潛在的危害較大，已成為中藥注射液發展的制約因素，應該引起高度重視[1-2]。本文參照5 種中藥注射液說明書及臨床常規治療濃度，將紅花等5 種中藥注射液與葡萄糖配伍，按照《中國藥典》2010年版“不溶性微粒檢查法”測定，對配伍前后不溶性微粒的變化進行考察分析，以幫助臨床合理配伍與安全用藥。

1 材料與方法

1.1 儀器

粒分析儀：GWF-8JA天津天河醫療儀器有限公司；凈化工作臺：SPEG AIR TECH。

1.2 藥品

5%葡萄糖注射液500 ml（四川沱牌藥業有限責任公司，批號：B1010094）；血塞通注射液 （徐州萊恩藥業有限公司，批號：20100902）；銀杏達莫注射液（山西普德藥業有限公司，批號：20101118）；紅花注射液 （太原華衛藥業有限公司，批號：11012101）；參附注射液（雅安三九藥業有限公司，批號：101106）香丹注射液 （四川升和制藥有限公司，批號：1010240）；5 種中藥注射液的規格均為10 ml。

1.3 方法

1.3.1 模擬臨床用藥 在萬級凈化環境用注射器按1次臨床用藥量分別將5 種中藥注射液加入5%葡萄糖注射液500 ml混合，得樣品：0 為5%葡萄糖注射液500 ml；1 為血塞通注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；2 為銀杏達莫注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；3 為紅花注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；4 為參附注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml；5 為香丹注射液10 ml+5%葡萄糖注射液500 ml，即完成中藥注射液的配伍。

1.3.2 中藥注射液配伍前后的微粒檢查 用超純水洗滌所用的樣品杯，取各樣品液，用微粒分析儀按照不溶性微粒檢查法（《中國藥典》2010年版一部附錄Ⅸ R）[3]檢查，分別測定5次，測出每毫升微粒直徑≥10 μm、≥25 μm的微粒數，取平均值。將配伍后的注射液靜置于凈化工作臺中 （避免受污染），分別依法測定放置 10、20、40、60 和 120 min后的微粒數。

1.3 統計學方法

應用SPSS 17.0 軟件包進行統計學處理，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，比較采用 t檢驗，以 P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

放置10、20、40、60 和 120 min后的微粒數見表1。 結果顯示5%葡萄糖輸液與5 種中藥注射液配伍后不溶性微粒數顯著增加。

表1 不溶性微粒檢查結果（±s，n=5）

表1 不溶性微粒檢查結果（±s，n=5）

注：與配伍前比較，P<0.01，P<0.05

000001111122222333334444455555樣品 放置時間（min）10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120 10 20 40 60 120血塞通注射液銀杏達莫注射液紅花注射液參附注射液香丹注射液≥10μm（粒）250 ±11 220 ±11 236 ±10 200 ±9 198 ±10 6 273 ±298①6 324 ±287①4 080 ±251①6 018 ±301①5 406 ±299①5 406 ±280①2 703 ±198①3 417 ±206①2 907 ±157①2 091 ±136①2 754 ±251①3 009 ±289①4 080 ±35①3 366 ±290①2 295 ±186①4 131 ±299①4 488 ±253①4 335 ±207①3 774 ±231①2 754 ±190①1 428 ±89①2 091 ±132①1 836 ±108①5 559 ±253①1 734 ±76①2 543 ±138 2 130 ±102 2 303 ±79 346 ±25 711 ±11≥25μm（粒）0 20 ±3 15 ±2 10 ±2 15 ±2 255 ±11①204 ±10①102 ±8①204 ±11①102 ±7①765 ±51②153 ±21②102 ±9②102 ±12②153 ±13②153 ±12①204 ±19①306 ±25①204 ±20①102 ±10①1 071 ±89①561 ±33①612 ±29①306 ±12①102 ±8①204 ±11②153 ±13②102 ±5②1 019 ±55②357 ±19②195 ±12 139 ±10 82 ±6 30 ±2 75 ±5①②

3 討論

本文采用光阻法測定不溶性微粒，光阻法有著操作簡便、快速等優點，目前《中國藥典》將光阻法作為不溶性微粒的首選方法。從本實驗結果可知，葡萄糖輸液中加入中藥靜脈注射液后不溶性微粒數目明顯增加，造成這一現象的原因是多方面的:①中草藥注射劑本身固有的成分；②因中藥靜脈注射液成分復雜，其生物堿、皂苷、氨基酸等主要成分及一些未被除盡的雜質與輸液配伍后，可因酸堿度變化而出現溶解度下降、產生聚合物、氧化、縮合或水解等反應而析出微細沉淀；③輸液配伍的操作過程及操作環境也可導致不溶性微粒增加。本實驗還在不同時間對配伍后的輸液進行了微粒測定，結果顯示，微粒數隨放置時間的變化不大，說明配伍后輸液中的微粒數相對穩定[4-6]。

雖然中藥注射液因其起效迅速、作用強而被廣泛開發并應用于臨床，然而其副作用較多不得不引起重視。中藥注射液中不溶性微粒導致的炎癥反應、肉芽腫和栓塞等一系列副作用危害較大，嚴重影響了中藥注射液的廣泛使用。為控制中藥注射液中的不溶性微粒，《中國藥典》2010 版一部關于注射液不溶性微粒數的限度（光阻法）如下：標示量為100 ml或以上的靜脈用注射液，每1 ml中含10 μm及以上的微粒不得超過25 粒，含25 μm及以上的微粒不得過超3粒；對于標示量為100 ml以下的靜脈用注射液，每個容器中含10 μm及以上的微粒不得超過6 000 粒，含25 μm及以上的微粒不得超過600 粒[3]。雖然人體對微粒有一定的耐受力，但不同體質、不同年齡、不同種族的人群是不一樣的。不同個體因為遺傳基因的差異、體內代謝酶及免疫系統的差異，對藥物反應亦不同。過敏體質患者藥物不良反應的發生率高于常人，且往往較嚴重，因此不溶性微粒引起的臨床輸液反應是不容忽視的。為切實做到安全用藥，減少不良反應的發生，必須提高臨床靜脈給藥的質量。在生產中加強GMP管理，控制生產工藝，積極引入新技術，提高中藥注射液的質量；在運輸、儲存和臨床使用過程中，盡量減少聯合用藥，確保管理和操作規范化，盡可能在臨床靜脈配置中心由藥師監督管理使用；并盡可能制定更為嚴格的關于靜脈注射液不溶性微粒的檢查標準，以減少不溶性微粒給人體造成的危害，從而減少中藥注射液不良反應的發生，促進其向更加安全、規范化的方向發展，并使患者用藥更加安全、有效。

[1] 呂長淮,吳瑋,胡丹.光阻法檢查注射液中不溶性微粒影響因素分析[J].中國醫藥導報,2010,7(26):14-15.

[2] 莫玉芳,李耀榮,張紅雨.靜脈輸液與不溶性微粒[J].實用醫技雜志,2010,17(2):135-136.

[3] 國家藥典委員會.中國藥典[S].一部.北京:中國醫藥科技出版社,2010:附錄58.

[4] 常虹,宗樹楨.葡萄糖輸液中不溶性微粒的產生原因及預防措施[J].齊魯藥事,2005,124(13):181-183.

[5] 姜姍,倪健.中藥注射液不溶性微粒的研究現狀與再認識[J].中國藥師,2009,12(10):1465-1468.

[6] 沈文炯,侯建華.靜脈輸液中不溶性微粒的來源及預防對策[J].中國醫藥指南,2010,8(8):153-154.