巴曲酶對短暫性腦缺血發作患者血漿Fib、PGF1α 及 NSE 動態影響

祝煒 陳維杰

短暫性腦缺血發作(TIA)好發于老年人，男性多于女性，是歷時短暫并經常反復發作的腦局部供血障礙，不超過24 h即完全恢復［1］。但TIA可以反復發作，與卒中沒有本質的區別，都享有共同的病理生理學基礎［2］，易進展為腦梗死，是腦梗死最重要的危險因素，且發作后出現心肌梗死或其他血管事件的概率大大增加，故近年來國內外學者均認識到應重視TIA的診治［3］。

特異性神經元烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是反映神經元損傷最敏感的生化指標，能夠反映腦損傷的程度［4］。纖維蛋白原(Fib)作為凝血因子參與凝血，前列環素也在血栓形成機制中有重要地位，在生理環境下水解為前列腺素1α(PGF1α)，且二者隨病程、病情不斷變化。本研究以巴曲酶治療TIA并觀察臨床療效，動態檢測NSE、Fib及PGF1α水平，探討其在TIA中的變化特點及意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院2009年1月至2011年12月所治療的TIA患者(均為頸內動脈型)，符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》，共120例。男76例，女44例。年齡55～75歲，平均(69.6±7.5)歲，均發病24 h內入院，均合并原發性高血壓。按參考文獻標準進行分組［5］:TIA發作持續時間≤1 h或發作≤4次者為A組(TIA輕癥組)，＞1 h或發作＞4次者為B組(TIA重癥組)。按照用藥情況共分為4個亞組，即A1組(TIA輕癥＋巴曲酶治療組)、A2組(TIA輕癥＋常規治療組)、B1組(TIA重癥＋巴曲酶治療組)、B2組(TIA重癥＋常規治療組)。另設健康對照組(C組):選自門診同年齡段體檢的健康人，男21例，女9例，年齡60～71歲，平均(69.1±2.9)歲。上述各組樣本例數均為30例。

1.2 排除條件 除外急性心肌梗死、心力衰竭、嚴重感染及嚴重肝腎功能不全者，以及1周內應用抗凝、降纖、溶栓藥物者。

1.3 給藥方法 A2組與B2組給予常規治療，包括紅花20 ml，低分子右旋糖酐500 ml靜滴每日1次，尼莫地平20 mg每天3次。A1與B1組在常規治療基礎上給予生理鹽水250 ml＋10 U巴曲酶(東菱克栓酶，日本東菱制藥株式會社產品)靜脈點滴隔日1次，共3次，每次靜滴1 h以上。其余治療，如降糖、調脂、支持治療均一致。

1.4 標本采取及指標檢測 TIA組患者在發病24 h和第3、7、14天各采血1次，均取肘靜脈血2 ml。Fib用凝固法，采用DADE Thrombin Reagent試劑盒;NSE行電化學發光法，采用羅氏NSE診斷定量測定試劑盒;6-K-PGF1α采用放射免疫法測定，試劑由上海生物制品研究所提供。

1.5 療效判定 治愈:72 h內停止發作;有效:3～14 d內停止發作;無效或惡化:發作在15 d后停止或進展為腦梗死［5］。

2 結果

2.1 NSE水平的變化 A1、A2、B1、B2組 NSE水平在發病后24 h即出現升高，與C組相比差異顯著(P＜0.05)，第3天升高更明顯，至第7天起呈下降趨勢，至第14天進一步下降。其中A1組下降至C組水平(P＞0.05)，其余3組仍高于C組(P均＜0.05)。TIA各組間發病24 h時NSE水平相近，第3、7、14天重癥組NSE水平顯著高于輕癥組(P均＜0.05)。其中應用巴曲酶組(A1、B1組)第3、7、14天NSE血漿水平明顯低于常規治療組(A2、B2組，P均＜0.05)。見表1。

表1 各組患者不同時間血漿NSE水平比較(±s，pg/ml，n=30)

表1 各組患者不同時間血漿NSE水平比較(±s，pg/ml，n=30)

注:與C組比較，*P＜0.05;與A1組比較，▲P＜0.05;與B1組比較，△P＜0.05;與A2組比較，#P＜0.05;與前一個時間點比較，＆P＜0.05

2.2 PGF1α、Fib 的變化 (1)PGF1α的變化:A1、A2、B1、B2組PGF1α水平于發病后24 h變化不顯著。第3天開始升高，第7、14天繼續升高(P＜0.05)。第3、7、14天可見重癥組 PGF1α水平低于輕癥組(P均 ＜0.05);并且常規治療組低于巴曲酶治療組(P均＜0.05);(2)Fib的變化:TIA組Fib水平于發病后升高，第3天即降低，治療組低于常規組(P＜0.05)，第7天逐步回升，第14天Fib水平近于發病24 h。見表2。2.3 各組間療效比較 A1組及A2組治療有效率分別高于B1組和B2組(P＜0.05);A1組及B1組療效分別高于A2組及B2組(P＜0.05)。見表3。

表2 各組患者不同時間血漿PGF1α和Fib比較(±s，n=30)

表2 各組患者不同時間血漿PGF1α和Fib比較(±s，n=30)

注:與C組比較，*P＜0.05;與A1組比較，▲P＜0.05;與B1組比較，△P＜0.05;與A2組比較，#P＜0.05;與前一個時間點比較，＆P＜0.05

組別PGF1α 24 h 第3天 第7天 第14天Fib 24 h 第3天 第7天 第14天A1組 31.1±1.9 47.3±5.1*＆ 71.3±5.6*＆ 89.2±2.5*＆ 4.03±1.51 2.85±0.76*＆ 2.79±0.53 3.52±0.12＆A2組 32.1±2.1 42.9±4.9＊▲＆ 59.7±3.5＊▲＆ 75.8±3.1＊▲＆ 3.91±0.96 3.85±0.87*＆ 3.19±0.53 3.35±0.71＆B1組 31.3±2.7 40.1±7.3＊▲＆ 51.4±5.4＊▲＆ 68.2±4.2＊▲＆ 4.10±0.79 2.84±0.85*＆ 2.42±0.15 4.02±0.55＆B2組 29.9±3.1 34.1±4.6＊△#＆ 42.3±4.6＊△#＆ 52.5±3.1＊△#＆ 4.76±1.39 3.19±0.57＆ 3.15±0.79 3.97±0.51＆C組 31±9.8 — — — 3.19±0.46— — —

表3 TIA各組患者療效比較

3 討論

NSE特異性地存在于神經元和神經內分泌細胞中，當腦組織受損時，NSE從神經元內漏出，進入腦脊液和血液，被認為是神經元損傷的標志酶［6］，與癲、卒中、腦外傷等中樞神經系統疾病密切相關，其水平變化能夠反映神經元損傷程度及疾病預后［7］。本研究顯示TIA患者病程24 h即出現NSE水平升高，提示癥狀雖然消失但已發生神經元損害。病程第3天升高更為明顯，考慮可能與缺血再灌注損傷有關。此后隨病情的逐漸穩定神經元損傷減輕，NSE漏出減少，同時經機體吸收、代謝，NSE水平逐漸下降。本研究結果顯示，TIA重癥組NSE水平較輕癥組高(P＜0.05)，下降慢，治療后有效率低于輕癥組(P＜0.05);巴曲酶治療組有效率(79%)較常規治療組(25%)高(P＜0.01)，NSE水平下降明顯。上述結果提示:TIA發作次數越多，持續時間越長，治療效果及預后愈差，NSE升高愈明顯，下降愈緩慢。巴曲酶治療較常規治療更為有效，更能減輕神經元損傷度。

前列腺素是一種潛在的血小板功能抑制劑，且能擴張血管。動物實驗發現PGI2的增高是在動物缺血再灌注的過程中，提示其增高與循環的改善有關，同時研究發現TIA急性期出現PGF1α升高［8］。急性腦缺血時組織缺氧，血管內皮細胞受損，不僅合成PGI2的能力下降，而且也有利于血小板黏附聚集，在聚集過程中血小板也將釋放大量生物活性物質，從而更加重局部血管收縮，加速血小板聚集，以致組織缺氧和血管內皮損傷程度進一步加重。此后隨著血管痙攣的緩解和再灌注的發生，PGI2的合成逐漸增加。它具有防止或明顯減輕有害物質對細胞的損傷和致壞死作用，能與血小板膜受體特異性結合，激活腺苷酸環化酶，使血小板中環磷酸腺苷水平升高，從而抑制血小板聚集、釋放，并使血管擴張。

本研究對象頸內動脈TIA以微栓塞性多見。TIA發病主要機制是大動脈近端血管壁動脈粥樣硬化斑塊脫落形成微栓子，而粥樣斑塊表面的血管內皮細胞層脫落，內皮下膠原直接暴露于血流，激活血小板，纖維蛋白單體交聯為纖維蛋白，促進血小板聚集，產生釋放反應，引起纖維蛋白原增高，而巴曲酶可誘發內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑，使纖溶酶原激活成纖溶酶起溶栓作用，增強纖溶酶活性，降低血黏度，改善循環，并減少纖維蛋白原在內皮的黏附［9］。因而巴曲酶治療較常規治療更為有效。

TIA患者PGF1α升高，缺血早期血小板聚集和血管收縮，同時產生大量自由基，加重了腦的缺血與損傷，使NSE升高，而腦的缺血與損傷進一步刺激了Fib的合成，如此形成惡性循環，使血栓易于形成。而巴曲酶是選擇性纖溶酶原抑制劑，降解纖維蛋白原、抑制血小板聚集，阻斷該循環，因而能有效地治療TIA。

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