心肌梗死后心室重構病理過程的研究進展

張海燕 李強

在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發展為心力衰竭(心衰)的過程中，左心室大小、形態、組織結構、功能狀態發生了進行性變化，即梗死后心室重構(left ventricular remodeling，LVRM)，其貫穿于整個病程的始終，是梗死后心力衰竭的主要病理基礎，與AMI早期的心臟破裂、室壁瘤形成等并發癥有關，是影響AMI近、晚期預后的主要原因，其發生機制是目前研究熱點。

1 梗死后心室重構定義及發生率

心室重構分為生理性和病理性，生理性心室重構對機體有益，如胎兒發育及體育鍛煉。梗死后心室重構屬于后者，是指由于心肌梗死后在血流動力學、神經體液等因素綜合作用下使心臟從基因表達到結構、代謝和功能均經歷了一個模式改建的過程，主要包括結構重構、功能重構以及電重構，病理變化包括心肌細胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白質的再表達，心肌細胞外基質量和組成的變化等;臨床表現為心肌質量、心腔容量的增加、室性心律失常的發生以及心功能的減退等。由于左心室在心功能中起主要的作用，故目前心室重構狹義上就是指左室重構。在心肌梗死發生后，即使梗死范圍很小，病理性刺激即會觸發心室重構，實際上，心室重構發生包括心肌梗死、非梗死部位。動物實驗顯示，左心室發生心肌梗死還會觸發右心室重構的發生［1］。

2 梗死后心室重構的刺激因素

2.1 血流動力學因素由于AMI后心肌損傷程度不同，心臟各部位舒縮不協調，負荷狀態的改變通常能夠造成室壁應力的不均一性即異質性增高，必將降低心室的收縮功能，導致心輸出量下降，左室舒張末壓升高，整體的心室擴張和扭曲，進一步影響心臟的舒張和收縮功能，加重血流動力學障礙［2］。

2.2 神經內分泌系統的激活心室重構的病理過程主要包括交感神經系統(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的參與，梗死后心肌損害引起交感神經激活，其初始目的為心室重構的適應性代償，但持續過度的交感神經興奮可下調β受體密度，對心肌產生直接的毒性作用［3］。RAAS的效應激素是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)。AngⅡ可直接作用于心肌細胞和間質細胞啟動重構［4］，也可通過自分泌或旁分泌的方式直接促使心室肥大和纖維化［5］。AngⅡ還可刺激內皮素(ET21)、ALD、心房肽(ANP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL-21、IL-22)等激素及細胞因子的釋放，這些活性物質增加可促進心肌細胞肥厚和間質細胞增殖，共同參與左心室重構的過程。

2.3 炎性細胞因子的作用炎癥反應和其細胞因子的作用越來越受到重視，炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6在正常心臟組織中持續表達［6］。AMI后通過機械應力、外源性應激(包括缺血刺激)、反應性活性氧、細胞因子的自我放大途徑等機制短期內機體即產生大量炎性細胞因子［7］，炎性細胞因子的效應貫穿于AMI整個病程的始終，在AMI急性期，炎性細胞因子對心肌細胞的作用呈多效性，可誘導其存活并發生肥大，也可誘導其凋亡。這一動態平衡對心室重構起著決定性作用。長期持續高濃度炎性細胞因子通過多種途徑介導心肌肥大，最終引起心臟擴大、炎癥細胞浸潤以及間質明顯纖維化［8］。炎性細胞因子通過誘發膠原沉積積極參與重構。實驗發現，大鼠AMI模型中TNF-α、IL-6和IL-1β表達增多與Ⅰ型和Ⅲ型膠原的沉積密切相關，其中TNF-α能獨立通過上調血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而增強AngⅡ介導的纖維化效應［9-10］。炎性細胞因子如TNF-α和IL-6通過上調并激活基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)，調控膠原的降解，引起間質纖維化和膠原沉積。Puhakka等［11］認為可將炎性細胞因子作為心衰的一項預測指標。

2.4 細胞壞死、凋亡的發生過去認為，梗死區心肌細胞的死亡形式主要是壞死，而最近研究結果證實，有更多的心肌細胞是凋亡。研究發現細胞凋亡廣泛存在于梗死區、非梗死區，其發生機制與機械應力、神經激素系統、炎癥細胞因子、氧化物、一氧化氮等多種誘導凋亡刺激物密切相關，心肌凋亡的意義不僅在于擴大心肌梗死范圍，亦觸發啟動心室重構。梗死區大量心肌細胞凋亡，心肌細胞數量急劇減少，心肌細胞間失去正常的緊密連接，局部室壁變薄，在內壓作用下引起心肌細胞束間的側向滑移，從而導致梗死區膨出，之后，各種因素導致非梗死區心肌細胞持續凋亡，心肌細胞產生側滑移，導致左心室進行性離心性肥厚、擴張，非梗死區心肌細胞凋亡與晚期重塑互為因果，促進心功能不斷惡化。Saitoh等［12］發現梗死后早期心室擴大與梗死區和周邊心肌細胞凋亡和壞死相關。Palojki等［13］發現非梗死區心肌細胞凋亡數量與心室舒張期內徑呈正相關，提示該區域的心肌細胞凋亡在心肌梗死后的心室重塑中起了一定作用。Abbate等［14］發現無論是梗死區還是非梗死區其凋亡心肌指數都與進行性的左室重構數量呈顯著正相關。

2.5 MMPs表達或活性增強心肌膠原代謝失衡是心室重構的重要環節，心肌膠原代謝受MMPS和基質金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)調控。TIMPs是MMPs的天然抑制物，MMPs選擇性地消化分解細胞外基質的各成分，而TIMPs起抑制作用，二者相互作用形成相對平衡，控制調節細胞外基質組織膠原的生成代謝和更新。MMPs/TIMPs的平衡調節及心室膠原重塑受激素及一些細胞因子的調控，而心肌梗死后局部濃度依賴性的生物活性分子，如SNS、RAAS及TNF-α、PDGF、EGF、TGF-α等細胞因子的釋放，均可使重塑心肌內MMPs和TIMPs不平衡，MMPs/TIMPs比值升高，正常的膠原蛋白被升高的MMPs降解，并被缺乏連接結構的纖維性間質所取代，從而參與左室重構的始終［15］。

3 AMI后心室形態學變化

3.1 大致形態學變化心室重構的主要形態學改變為梗死區膨展，心室肥厚和心室總體的擴張。梗死區膨展是指梗死區域大量心肌細胞凋亡、缺失，而來自白細胞的絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶迅速降解膠原，成熟的瘢痕尚未形成，在心室內壓力的作用下，薄弱的瘢痕易被牽拉力伸展而導致室壁變薄、擴張。這一過程主要發生在心肌梗死開始后至6周左右，通常將這一階段稱之為“早期重構”。表現為左室收縮功能下降，舒張末期壓增高，壓力容量曲線右移，梗死區膨展和變薄。心室肥厚主要是指非梗死心肌增厚、拉長。為應對血流動力學超負荷反應，盡可能維持心臟功能接近正常，非梗死心肌必須代償無收縮區心肌的功能，收縮期室壁應力的急劇增加誘發心肌細胞增粗而使室壁變厚，舒張期室內壓增高導致心肌細胞長度增加而使心腔容積增大，心腔半徑增大又使收縮期室壁應力增大(Lap lace定律)，在心室周期性收縮、舒張過程中，心肌細胞反復增長、增粗，其結局通常為室壁張力的不斷增加，進行性左室收縮、舒張末期容量的增加以及心室擴張和扭曲(即心室總體的擴張)，左室正常橢圓形態的喪失和球樣變，可持續6周到1年，所以稱作“晚期重構”。

3.2 微觀形態學變化

3.2.1 心肌肥大并表性轉換：心肌肥大是一種典型的病理性適應過程，梗死后出現機械應激、多種神經體液因子，如兒茶酚胺(CA)、AngⅡ、內皮素(ET)、心房鈉尿肽(ANP)等，以及物理因素(前后負荷增加、室壁應力增加)，在這些信號刺激下誘發心肌肥大，并且通常在成年個體心臟處于靜止狀態的胎兒期基因被激活，并表達胎兒型蛋白質，經歷了一個“模式改建”的過程［16］。

3.2.2 組織修復的過程：從心肌損傷開始到組織壞死和修復，心肌經歷了一個完整的損傷修復的病理過程，壞死心肌修復的理想目標是，修復組織完全達到正常心肌的結構和功能，并可促進局部血管新生和側支循環的建立，以有利于改善局部的缺血狀態，由于心肌細胞的自身分化能力有限，組織缺損只能由膠原纖維組織代替，間質細胞及細胞外基質的修復是AMI后組織修復的主導，在瘢痕形成的過程中，發生著心室重構，這一過程始于急性缺血觸發的炎癥反應［17］，壞死心肌組織的清除和新生(extracellular matrix，ECM)的填充交織在整個炎癥進程中，梗死區域的修復要依次經歷壞死組織酶解吸收、肉芽組織新生和重塑以及瘢痕結構的形成等病理生理學過程。在愈合早期，不成熟膠原較多以及Ⅲ型膠原增加，薄弱的瘢痕易被牽拉力伸展而導致心室擴張。在愈合晚期，成熟的心肌瘢痕組織主要由非彈性的膠原構成，可使左心室壁僵硬度增加導致舒張功能障礙，導致心腔內各方向壓力重新分布，進而加重未梗死區心肌重構。

4 AMI左室重構的臨床預后

心臟破裂、室壁瘤、心律失常、心力衰竭是AMI左室重構的通常結局。心臟破裂被認為是梗死區膨展超過極限，導致心臟不能維持其完整性，室壁瘤形成則是梗死區膨展的常見結局。重構早期，梗死擴展促進梗死區薄化，特別是在膠原沉積和瘢痕形成之前，梗死區太薄而不易保持室壁的完整性，易發室壁瘤和心臟破裂。心肌梗死后神經內分泌因素的激活、心室曲率半徑增大、心肌細胞間膠原沉積的增加、心內膜下缺血等因素均可導致心律失常。長期的左室重構擴張和室壁壓力的增加造成非梗死區收縮功能的損害，彌漫性心臟膠原的沉積造成心臟纖維化，順應性下降，舒張功能受損，最終造成心臟收縮和舒張功能的衰竭。

5 小結與展望

AMI后的左室重構是一個復雜病理生理過程，涉及到血流動力學、神經體液、基因表達以及結構、代謝和功能的模式改建，是當前心血管領域中研究的熱點。預防心肌梗死后的心室重構是預防心力衰竭的重要環節，及早再灌注治療是關鍵，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑的臨床益處已經明確，但左室重構啟動與進展是多種因素的綜合作用，需要人們的繼續關注。

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