利奈唑胺致超高齡患者血小板減少4例

尹冬華 周辰 潘曉東 趙慧娟

利奈唑胺是第一個應用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，2000年在美國首先上市，我國于2007年9月應用于臨床［1-2］。我科的住院患者絕大部分年齡＞90歲，2009年應用利奈唑胺以來，4例出現血小板減少的不良反應，現報道如下。

1 病例資料

例1：男，102歲，2008年以來因“認知功能持續減退”合并冠心病、心絞痛、心功能不全、前列腺增生、胸腺瘤等一直住院治療。入院后行鼻飼，改善心功能以及促智、改善顱腦血供和營養神經等治療。由于患者長期臥床，2011年2月1日患者出現低熱、躁動，胸部CT檢查提示兩肺感染，痰培養提示銅綠假單胞菌優勢生長，先后經哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦抗炎，氨溴索痰，腸內營養支持等治療。但患者持續性發熱，痰培養仍為銅綠假單胞菌優勢生長，2011年2月15日單用利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，12 h 1次，7 d后癥狀消失，體溫正常，痰培養陰性停藥。用利奈唑胺前血小板83×109/L，血常規監測，2011年2月22日(停用利奈唑胺第1天)血小板78×109/L，2011年2月27日(停用利奈唑胺第5天)23×109/L，考慮為利奈唑胺所致血小板減少。由于患者超高齡且合并諸多疾病，為預防出血，緊急輸注血小板懸液10 U。2011年2月28日復查血常規示血小板52×109/L，2011年3月2日復查血常規示血小板72×109/L。

例2：男，98歲，因帶狀皰疹后遺癥、左手屈曲畸形、左臂神經痛、慢性支氣管炎、老年癡呆、冠心病、前列腺增生長期住院。入院后行止痛、營養神經、改善心功能以及促智、改善顱腦血供和營養神經等治療。2011年5月7日患者出現高熱，咳嗽，膿痰。胸部CT檢查提示兩肺感染，先后經哌拉西林/他唑巴坦、泰能抗炎，氨溴索痰，腸內營養支持等治療，痰培養銅綠假單胞菌優勢生長，患者持續性發熱，心動過速。2011年5月15日單用利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，12 h 1次，5 d后體溫正常，癥狀消失停藥。用藥前血小板109×109/L。血常規監測，2011年5月20日(停用利奈唑胺第1天)血小板119×109/L，2011年5月27日(停用利奈唑胺第7天)血小板20×109/L，考慮為利奈唑胺所致血小板減少，緊急輸注血小板懸液10 U，2011年5月28日復查血常規示血小板162×109/L。

例3：女，95歲，2010年2月18日因“反復胸悶氣促6月，再發1周”擬診冠心病、心功能不全、高血壓、心包積液、左肺占位、腦梗死后遺癥、老年性精神分裂癥等住院治療。入院后積極利尿擴血管，控制血壓，腸內營養支持等治療。由于患者腦梗死后右側肢體偏癱，長期臥床，入院后查胸片以及胸部CT示雙肺感染，血常規示白細胞和中性粒細胞明顯高于正常。由于患者有青霉素過敏史，經左氧氟沙星、阿奇霉素、美洛培南抗炎，氨溴索痰，腸內營養支持等治療后，患者心力衰竭癥狀以及咳嗽咳痰癥狀無明顯改善。2011年2月21日單用利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，12 h 1次。用藥前血小板117×109/L。監測血常規，2011年2月28日(應用利奈唑胺第7天)76×109/L，考慮為利奈唑胺所致血小板減少，立即停用利奈唑胺，換成美洛培南繼續抗炎，其余治療不變，繼續監測血常規，2011年3月2日復查血常規示血小板76×109/L，2011年3月7日復查血常規示血小板116×109/L。

例4：男，95歲，2009年1月因“反復咳嗽咳痰10年，再發1周”在我科住院，診斷為慢性支氣管炎急性發作、冠心病、心功能不全、高血壓、慢性腎功能不全、前列腺癌并接受治療。入院后積極抗炎、化痰、利尿擴血管、控制血壓、腸內營養支持等治療。2009年7月14日因高熱，咳嗽伴黃膿痰予哌拉西林/他唑巴坦，美洛培南抗炎，氨溴索痰，腸內營養支持等治療后，患者咳嗽咳痰癥狀無明顯改善，2011年7月22日單用利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，12 h 1次。用藥前血小板127×109/L。監測血常規，2011年7月28日(應用利奈唑胺第6天)56×109/L，考慮為利奈唑胺所致血小板減少，立即停用利奈唑胺，其余治療不變，換成頭孢哌酮/舒巴坦繼續抗炎，繼續監測血常規，2011年8月2日復查血常規示血小板76×109/L，2011年8月7日復查血常規示血小板126×109/L。

2 討論

利奈唑胺通過與細菌核糖體50S亞基結合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止細菌蛋白質的合成，從而產生抑菌作用［5］。本品對葡萄球菌及鏈球菌(包括腸球菌)敏感，且不易與其他藥物發生交叉耐藥。根據國內外的文獻報道和相關的產品資料［5-7］，利奈唑胺耐受性良好，該藥常見不良反應為惡心、嘔吐等胃腸道反應;嚴重不良反應如總膽紅素、尿素氮等可逆性升高者少見，常無需停藥;最嚴重的不良反應是骨髓抑制，包括貧血、白細胞下降、血小板減少，機制未明，其發生率為1%～13%，其中以血小板減少最受關注，其危險因素為長時間治療、高齡以及腎功能不全。利奈唑胺所致血小板減少的機制可能與骨髓抑制或免疫介導致血小板減少有關。我科由于住院患者大多超高齡，使用利奈唑胺的概率并不高。此4例患者在應用利奈唑胺之前血小板均為正常，前2例分別在停藥的第7天和第5天出現血小板降低，后2例分別在用藥的第7天和第6天出現血小板降低。例1曾行頭孢哌酮/舒巴坦，例2曾行泰能，例3、4曾行美洛培南抗炎治療，以上3種藥物亦有血小板減少的不良反應，但在應用以上3藥的時候均未出現血小板減少，因感染未控制換用利奈唑胺治療后方才出現血小板減少，而且在例3、4患者中出現血小板減少后繼用美洛培南亦未見血小板降低，故首先考慮血小板減少與利奈唑胺有關。第1、2例患者自停用7 d、5 d后出現延遲性血小板減少，第3、4例患者在使用利奈唑胺過程中出現血小板減少，根據有關文獻報道［1，3-4］，在使用利奈唑胺4～6周后可出現可逆性骨髓抑制，如血小板減少(7.4%)、貧血(4.1%)等，主要與延長療程有關。但本報道中4例患者的用藥時間并無延長，較早期出現血小板減少考慮與超高齡、基礎疾病多、病情相對危重有關。血小板的生長周期為7～14 d，部分患者停藥后6～11 d可恢復至用藥前水平，說明利奈唑胺致血小板減少可逆［1，5，7］。本報道提示在高齡尤其是超高齡患者中使用利奈唑胺其骨髓抑制的不良反應概率較高，值得我們警惕。尤其是超高齡患者，合并諸多基礎疾病，自身臟器功能退化明顯，可能對利奈唑胺所致的骨髓抑制尤為敏感，一旦未能及時發現并給予相應處理，包括及時停藥和輸注血小板等，可能導致出血等嚴重后果。因此對使用利奈唑胺的患者尤其是超高齡患者應避免大劑量和長時間應用利奈唑胺，用藥期間密切監測血常規，包括治療前、治療中、治療后均應該監測血常規，避免將利奈唑胺與抑制骨髓的藥物聯用，當出現血小板減少時，應該立刻停藥，有出血傾向或者血小板顯著降低時可以考慮輸血小板治療。

［1］陳穎，王軍，溫華，等.利奈唑胺致血小板減少3例［J］.醫藥導報，2010，6(29)：811-812.

［2］李勛.利奈唑胺在血小板減少患者中應用的安全性［J］.浙江臨床醫學，2010，2(12)：137-138.

［3］南廣日，李冬.利奈唑胺臨床應用分析［J］.實用藥物與臨床，2009，12(6)：403-405.

［4］劉曉，梁雁，孫培紅.利奈唑胺相關血小板減少［J］.藥物不良反應雜志，2009，11(4)：293-294.

［5］宋長城，陳鋮，蘇偉.利奈唑胺致老年肺部感染患者血小板減少1例報告［J］.實用老年醫學，2010，24(3)：262-264.

［6］Falagas ME，Siempos II，Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Grampositive bacterial infections：meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Lancet Infect Dis，2008，8(1)：53-66.

［7］Wilcox MH，Tack KJ，Bouza E，et al.Complicated skin and skinstructure infections and catheter-related bloodstream infections：noninferiority of linezolid in a phase 3 study［J］.Clin Infect Dis，2009，48(2)：203-212.