培美曲塞聯合順鉑對比吉西他濱聯合順鉑一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌的隨機、對照、多中心臨床研究

黃巖 劉云鵬 周建英 徐農 李寶蘭 伍鋼 方健 李凱 劉曉睛 劉巍 盧鈾 王孟昭 劉文超 梁后杰張沂平 黃誠 王順金 王雅杰 于世英 常建華 王哲海 胡志皇 張力

對于不可切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），目前的標準治療仍為含鉑兩藥方案化療。被推薦與鉑類聯合的化療藥主要包括紫杉醇、多西他塞、吉西他濱、長春瑞濱等[1]，這些方案一線治療晚期NSCLC的無進展生存時間（progression free survival, PFS）為4個月-6個月，中位生存期為8個月-10個月[2-5]，各方案療效相似。近年來培美曲塞在NSCLC中的治療價值得到廣泛研究，國外多項研究[6-8]顯示其在非鱗NSCLC中較吉西他濱方案具有更好的療效及安全性，因而美國FDA已批準其與鉑類聯合用于晚期非鱗NSCLC的一線治療。

為確定國產培美曲塞（普來樂?，江蘇豪森藥業）聯合順鉑治療晚期NSCLC的臨床療效和不良反應，按照國家食品藥品監督管理局的要求，本研究組于2009年8月-2010年9月在全國20家研究中心開展該試驗，選擇初診的晚期非鱗NSCLC患者隨機分為兩組，分別接受國產培美曲塞聯合順鉑和吉西他濱聯合順鉑方案治療，并觀察兩組的療效和不良反應。

1 對象與方法

1.1 納入標準 入選的患者必須符合以下標準：組織學確診的局部晚期或轉移非鱗NSCLC（腺癌+大細胞癌），且不適合根治性治療；患者至少有1個可測量病灶存在；按照治療計劃患者需要接受一線化療；若患者曾接受過放療，其放療范圍必須＜25%骨髓區域，且未采用過全骨盆或胸部照射；既往的放療或手術至少已經結束4周；ECOG為0分-2分；預期生存時間至少12周；依從性良好；各器官功能水平適合化療；患者簽署知情同意書；年齡滿18周歲以上，75歲以下。

1.2 排除標準 若符合以下任何一條，患者將被排除：明確或懷疑有腦轉移的患者；同時接受其他任何抗腫瘤治療；活動性感染；根據研究者的判斷，有嚴重的危害患者安全、或影響患者完成研究的伴隨疾病；妊娠或哺乳期婦女；既往有明確的神經或精神障礙史，包括癲癇或癡呆；以前有其它的惡性疾病，但宮頸原位癌及基底細胞癌除外；無法按要求接受化療前預處理；未控制的第三間隙積液；合并有常見毒性反應標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）3.0版中的3度或4度外周神經病變。

1.3 治療方法 兩治療組患者分別接受如下治療。試驗組（Pemetrexed+Cisplatin, PC）：培美曲塞二鈉500 mg/m2，d1，靜滴時間＞10 min；順鉑75 mg/m2靜滴30 min-120 min；該組患者還需接受標準的葉酸補充、維生素Β12補充及地塞米松預處理。對照組（Gemcitabine+Cisplatin,GC）：吉西他濱1,000 mg/m2，d1、d8，30 min內靜滴；順鉑75 mg/m2靜滴30 min-120 min。兩治療方案每3周為1療程（最多6程）直至腫瘤進展或不可耐受的不良反應。

1.4 療效及不良反應評價 根據實體瘤療效評價標準1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）及CTCAE 3.0標準對療效及不良反應進行評估，將療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）。基線時在給藥前4周內進行腫瘤測量，給藥后每2療程重復一次，直至腫瘤進展或患者退出臨床試驗。在研究結束前需記錄所有不良事件的發生情況，不論其是否與研究藥物有因果關系。

1.5 隨訪和生存分析 患者完成研究治療后均將進入隨訪期。對于結束研究治療而尚未進展的患者，要求其每（6±1）周返院復查腫瘤情況，直至腫瘤進展或死亡；對于疾病進展及因各種原因退出研究的患者，對其每3個月進行一次生存隨訪，直至患者死亡或失訪。生存隨訪由各研究單位采用門診或電話方式進行，末次隨訪時間為2012年4月30日。

1.6 統計方法 試驗樣本量的確定嚴格遵照國家相應法規執行（每組至少100例）。試驗結果采用統計產品與服務解決方案（SPSS 17.0）軟件進行分析。根據意向治療原則，療效分析將在所有接受至少一次劑量治療的患者中進行。使用Kaplan-Meier方法評價時間相關事件的分布情況并生成相應曲線，主要研究終點PFS通過Fisher's雙側精確檢驗進行比較。Cox風險比例模型用來對預后因子進行校正后的兩組療效比較。兩組不良反應的比較使用Fisher's精確法檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 入組情況 全國20家單位共入組300例患者并接受隨機分配，其中288例接受治療（兩組各144例），治療后脫落14例（4.5%），剔除3例（1.04%）。兩組患者中至少有一次療效評價的病例數均為127例，無療效評價（34例）的主要原因有：不良事件/不可耐受毒副反應（19例）、患者要求退出（10例）、失訪（3例）、篩選失敗和疾病進展各1例。基線期兩組患者在性別、年齡、PS評分、組織學類型、疾病分期、既往治療史以及既往疾病史等各指標的差異均無統計學意義（表1），兩組均衡可比。

2.2 療效分析 PFS為該研究的主要研究終點。基于全分析數據集（full analysis set, FAS）進行分析，試驗組與對照組各有17例、13例數據刪失，中位PFS分別為168天（5.6個月）和140天（4.7個月），兩組差異無統計學意義（HR=0.84, 95%CI: 0.66-1.07, P=0.16）。兩組患者的PFS曲線見圖1。對性別、年齡、疾病分期和PS評分等因素進行亞組分析，結果顯示各亞組中兩治療方案的PFS差異仍無統計學意義，見圖2。

該研究的次要療效終點包括1年生存率、客觀緩解率（objective response rate, ORR）、無毒性生存期（survival without toxicity, SWT）等。試驗組與對照組的1年生存率分別為50%（72/144）和54.9% （79/144），差異無統計學意義（P=0.48）；客觀緩解率分別為24.4%（31/127，CR 1例、PR 30例、SD 80例、PD 14例）和14.2%（18/127，CR 0例、PR 18例、SD 92例、PD 17例），差異無統計學意義（P=0.06）；無3度、4度毒性生存期（SWT3/4）是指從隨機分組的日期到首次記錄任何一種3度/4度毒性或死亡的時間，其既可評估治療手段為患者帶來的生存獲益，亦能反映治療為患者所帶來的風險（嚴重毒性）。試驗組與對照組的中位SWT3/4分別為335天（11.2個月）和243天（8.1個月）（P=0.23），而SWT4則分別為518天（17.3個月）和407天（13.6個月）（P=0.36），見圖3。

2.3 安全性分析 接受治療的288例患者均進行了安全性分析。兩組各有118例（82.0%）、135例（93.8%）患者發生了不良反應，試驗組總體不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P=0.003）。試驗組和對照組各有5例受試者發生了嚴重不良事件，發生率分別為3.5%和3.7%，差異無統計學意義。在所有不良反應中，只有血小板減少的發生率在兩組間具有統計學差異。不良反應發生情況見表2。

3 討論

大多數肺癌患者在診斷時已是局部晚期或出現遠處轉移，故總體5年生存率僅有15.9%[9]，其治療目的為延長患者生存期及提高生活質量。目前含鉑兩藥方案治療晚期NSCLC已達療效瓶頸[3-5]，總體有效率約為25%-35%，中位生存期為8個月-10個月，而且由于較重的不良反應，此類方案的應用受到一定限制。因此有必要探索新的有效藥物治療晚期NSCLC。

培美曲塞是新一代多靶點的抗葉酸藥物，最初由美國禮來公司作為抗代謝類抗癌藥進行研究和開發。該藥物對核酸合成過程中的多個重要酶具有很強的抑制作用，尤其對胸膜間皮瘤有突出療效[10]，并率先取得該藥在胸膜間皮瘤中的適應癥。2004年Hanna等[7]發表的研究證實培美曲塞在二線治療NSCLC時較多西他塞具有更好的安全性，而在腺癌患者中的療效更佳。2008年Scagliotti等[6]又發表了培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期NSCLC的研究，結果顯示培美曲塞聯合順鉑方案較對照組的安全性更好，而腺癌患者（n=847，總生存期為12.6個月 vs 10.9個月）和大細胞癌患者（n=153，總生存期為10.4個月 vs 6.7個月）的總生存期較對照組更長。基于這幾項研究，美國癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）和美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）等多個臨床腫瘤學指南[1]均將培美曲塞聯合鉑類方案作為非鱗NSCLC患者的I類推薦方案。

表 1 接受治療的患者基線臨床特征的比較Tab 1 Baseline Patient and Disease Characteristics for Patients received study treatment

表 2 兩組患者主要不良反應情況Tab 2 Main adverse events in both groups

圖 1 兩組患者無進展生存時間的生存曲線Fig 1 The PFS curves of patients in both groups. PFS: Progression free survival; PC: Pemetrexed+Cisplatin; GC: Gemcitabine+ Cisplatin.

圖 2 無進展生存期亞組分析森林圖Fig 2 PFS hazard ratios (PC over GC) in subgroups according to baseline characteristics

圖 3 兩組患者無度毒性生存期比較。A：無3/4度毒性生存期；B：無4度毒性生存期。Fig 3 The survival without toxicity (SWT) between groups. A: SWT grade 3/4; B: SWT grade 4.

本研究為國產培美曲塞（普來樂?）一線適應癥的注冊臨床研究。其設計與國外Scagliotti等的研究設計類似，但我們本次研究納入的患者均為非鱗NSCLC，且主要研究終點為PFS。根據國家《藥品注冊管理辦法》對臨床試驗的最低病例數要求，該試驗不少于100對，考慮到病例脫落及患者依從性問題，本次試驗樣本量確定為300例（各150例）。

該試驗中位無進展生存期（mPFS）在兩組分別為5.6個月和4.7個月，試驗組較對照組有延長PFS的趨勢，但差異無統計學意義（P=0.16）。該研究結果與既往的報道相似，2008年Scagliotti等[6]研究顯示在非鱗癌患者中PC組與GC組的中位PFS分別為5.3個月和4.7個月，兩組PFS差異無統計學意義，結果與本研究基本一致。若以HR=1.2作為非劣效性研究的界值，則該結果可說明非鱗NSCLC患者使用培美曲塞聯合順鉑一線治療的mPFS非劣于吉西他濱聯合順鉑。次要研究終點方面，本研究中培美曲塞聯合順鉑治療組的總有效率（25.2%）、PFS（約5.8個月）、1年生存率（50%）與既往報道的結果基本一致[3,11,12]。 此外，本研究還收集了入組患者的腫瘤組織標本共266例，后續我們將對其進行相關的分子標志物檢測，以期探索不同方案的優勢人群進而實現晚期肺癌的個體化治療。

無毒性生存期是指從隨機化開始到首次出現任何3度/4度毒性或死亡的時間，這一指標可以體現患者從治療中獲益的情況，同時可反映患者接受治療的毒性風險，對化療藥物在療效相當的情況下注重了安全性的要求。Scagliotti等[13]對其進行的培美曲塞一線治療NSCLC的研究進行了回顧性分析，結果顯示非鱗癌患者在兩組的SWT3/4分別是5.9個月和2.8個月（P＜0.001），SWT4分別是10.2個月和8.7個月（P＜0.001）。本研究結果雖然SWT3/4及SWT4在兩組中的差異均無統計學意義，但試驗組的SWT都較對照組延長近100天，且其風險比（HR）分別為0.84（95%CI: 0.63-1.12）和0.87（95%CI:0.63-1.18），與前述結果基本一致，差異無統計學意義可能是因為存在較多刪失病例以及樣本量較少的緣故。此外，本研究中使用的吉西他濱劑量較Scagliotti等的劑量稍低（后者為1,250 mg/m2），這也可能是對照組SWT較國外研究稍長的一個原因。

本研究中試驗組與對照組的不良反應主要包括白細胞減少（43.8% vs 47.9%）、中性粒細胞減少（44.4%vs 41.0%）、嘔吐（33.3% vs 41.7%）、惡心（32.64% vs 37.50%）、貧血（23.6% vs 33.3%）、食欲不振（15.3% vs 16.7%）、血小板減少（7.6% vs 18.8%）等。血液學毒性方面試驗組白細胞減少、貧血、血小板減少的發生率均低于對照組，但除血小板減少的發生率兩組有統計學差異（P=0.008）外，其余各項試驗組和對照組相比差異均無統計學意義；非血液學毒性方面，試驗組惡心、嘔吐、食欲不振、ALT/AST升高、皮疹、便秘的發生率略低于對照組，但差異均無統計學意義。嚴重不良事件的發生率在兩組中基本一致。本研究總的不良反應發生率與國外研究結果相當[6,8]，但中重度不良反應發生率兩組均低于國外研究結果，可能與樣本量較少以及不同人種對化療的耐受程度不同有關，但目前尚無足夠研究數據支持后者的假設。

上述結果表明，與對照組治療方案相比，研究藥物培美曲塞二鈉聯合順鉑一線治療局部晚期或轉移性非鱗NSCLC的療效與安全性均較好，總體不良反應發生率更低，而血小板減少的發生率明顯低于對照組。