培美曲塞及吉西他濱分別聯合順鉑治療初治晚期非小細胞肺癌安全性和有效性的隨機對照研究

胡興勝 焦順昌 張樹才 王哲海 王孟昭 黃誠 鄭榮生 李凱 王潔 王雅杰歐陽學農 呂文光 程剛 胡春宏 羅榮城 孫燕

目前，肺癌已經成為全球范圍內發病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其發病率仍呈持續上升趨勢。其中約80%的肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）[1]。由于早期診斷技術的局限性及缺乏早期特異性臨床表現，約70%-80%的患者確診時已屬晚期。因此如何找到安全、有效的藥物治療肺癌已成為肺癌防治工作者面臨的嚴肅而緊迫的任務。吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物，是目前NSCLC的常用化療藥物之一。然而由于不同個體間腫瘤細胞的生物學特性差異較大，對化療藥物的敏感性差異亦大，使其在總有效率及不良反應方面具有一定的局限性。培美曲塞（pemetrexed）為一種多靶點抗葉酸制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖的目的[2]。因其有效性和良好的耐受性，在2008年9月被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準培美曲塞與順鉑聯用作為治療晚期非小細胞肺癌的一線治療方法[3]。

為進一步探討培美曲塞聯合順鉑是否可以作為我國治療晚期NSCLC的安全有效的方案推向臨床一線使用，我院聯合14家單位在2008年3月-2009年10月采用培美曲塞和吉西他濱分別與順鉑聯合治療局部晚期或轉移性NSCLC初治患者，對比兩種方案的療效及不良反應，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 251例年齡為18歲-70歲，性別不限的局部晚期或轉移性NSCLC初治患者被隨機分為PP組127例和GP組124例。入選標準為：①經病理學/細胞學確診的初治局部晚期和轉移性（IIIb期或IV期）的不能進行根治手術的NSCLC患者，或既往手術，術后輔助化療結束6個月后復發，并且未經培美曲塞、吉西他濱治療者；②至少有一個客觀可測量（影像學：CT或MRI）的腫瘤病灶，采用常規測量技術測量最大徑≥20 mm，或采用螺旋CT和MRI掃描最大徑≥10 mm；③ECOG評分≤1分，預計生存時間≥3個月；④WΒC≥4.0×109/L，ANC≥1.5×109/L，Hb≥90 g/L，PLT≥100×109/L，血清膽紅素≤1.5×常值高限，AST、ALT≤1.5×正常值高限，ΒUN、Cr≤正常值上限，肌酐清除率≥45 mL/min，心電圖基本正常；⑤入選患者為沒有癥狀的腦轉移患者；且依從性好并簽署知情同意書。治療前兩組性別、年齡、臨床分期、ECOG評分均無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

1.2 治療方法 培美曲塞聯合順鉑組（PP組）127例：培美曲塞（齊魯制藥：商品名賽珍）500 mg/m2，d1，順鉑75 mg/m2，d1，每3周1次。吉西他濱聯合順鉑組（GP組）124例：吉西他濱（豪森制藥：商品名澤菲）1,000mg/m2，d1,8，順鉑75 mg/m2，d1。兩組保持用藥平衡均合并給藥葉酸、VitΒ12和地塞米松。

表 1 兩組患者一般資料比較Tab 1 The characteristics of the two groups

1.3 療效及毒性反應評定標準 治療2個周期后，使用RECIST標準評價療效，如果1次化療后患者主訴癥狀加重，也需要評價療效，并在首次評價完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩定（stable disease, SD）之后4周加以復核確認。按NCI-CTC 3.0常見毒性分級標準評價毒副反應。每周復查2次血常規、每周期復查肝腎功能、心電圖。采用QOL測定量表FACT-L（4.0）中文版，由統一培訓的醫學專業人員對可隨訪到的肺癌患者進行直接訪問方式問卷調查。

1.4 統計分析 采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，卡方檢驗、Fisher's精確檢驗及秩和檢驗比較組間臨床特征、療效及毒副反應的差異；應用Kaplan-Meier單因素方法進行生存分析，Log-rank檢驗判斷生存情況差異。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

治療期間共脫落39例。其中PP組18例，包括病情進展1例，毒性反應2例，患者中止治療7例，死亡3例，失訪4例，嚴重違背方案1例；GP組21例，包括毒性反應6例，患者中止治療7例，死亡1例，嚴重違背方案規定2例，失訪3例，出現腦部癥狀1例，繼續化療患者不能受益1例。

2.1 兩組療效比較 兩組最多均完成6周期化療，均無CR病例。PP組可評價療效為127例，中位化療周期數為5周期。PR 32例（25.20%），SD 55例（43.30%），PD 40例（31.50%）。其中非鱗癌患者可評價療效105例，PR 29例（27.62%），SD 47例（44.76%），PD 29例（27.62%）。腺癌患者可評價療效94例。PR 28例（29.79%），SD 43例（45.74%），PD 23例（24.47%）。GP組可評價療效為124例，中位化療周期數為4周期。PR 22例（17.74%），SD 48例（38.76%），PD 54例（43.50%）。其中非鱗癌患者可評價療效100例，PR 16例（16.00%），SD 68例（68.00%），PD 16例（16.00%）。腺癌患者可評價88例，PR 15例（17.05%），SD 35例（39.77%），PD 38例（43.18%）。結果發現，兩組間總緩解率統計學無差異；但亞組分析中，PP組中非鱗癌患者及腺癌患者的總緩解率高于GP組，結果具有統計學差異（表2-表4）。

2.2 生存情況 本研究共計251例患者，隨訪至2011年12月，中位隨訪時間18個月，仍然生存患者共計22例（8.66%），死亡患者191例（75.20%），失訪患者38例（16.14%）。PP組及GP組全部患者腫瘤進展時間分別為6.5個月和5.6個月，其中非鱗癌患者分別為6.6個月和5.1個月。兩組之間差異無統計學意義（P=0.610,5）。兩組中位生存時間分別為16.9個月和17.0月，（按照每個月30天計算），其中非鱗癌患者分別為17.4個月和17.0個月，亦無統計學差異（P=0.520,5）。此外還對兩組患者1年及2年生存率進行比較，亦無統計學差異。兩組生存情況見表5。

2.3 不良反應和生活質量評價 兩組患者均出現血液學毒性以及惡心、嘔吐、便秘、脫發、肝腎功能損害等不良反應，PP組患者無論血液學還是非血液學毒性，其發生率均明顯低于GP組。其中白細胞減少、血小板降低、血紅蛋白降低、脫發等不良反應結果具有統計學意義。見表6。通過QOL評分進行綜合分析，PP組的QOL得分為129±13，GP組得分為127±19，其結果無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

自20世紀90年代以來，第三代化療藥物吉西他濱與順鉑聯合方案已成為晚期NSCLC的標準一線治療方案[4]。研究表明，吉西他濱雖對多種實體瘤如NSCLC療效較好，但不容忽視的是此方案易導致白細胞和血小板減少從而引發骨髓毒性癥狀。因而一定程度上影響了臨床的推廣使用[5,6]。隨著新型多靶點抗葉酸藥物的出現，為已陷入瓶頸的NSCLC的臨床藥物治療帶來新的希望。但培美曲塞聯合鉑類方案是否具有更好的療效和安全性，需要大樣本、多中心的臨床試驗來證實。

培美曲塞（PEM）是一種新型的多靶點抗葉酸藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT）等。通過多靶點抑制這些關鍵酶活性，導致嘌呤和嘧啶合成障礙，使得腫瘤細胞的增殖停滯于S期從而控制腫瘤細胞的生長[7]。培美曲塞與鉑類藥物聯合一線治療晚期NSCLC的II期臨床研究[8,9]表明，培美曲塞/鉑類聯合方案的療效與其他常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應的發生率則明顯較低。國外臨床試驗[10,11]觀察了培美曲塞聯合順鉑對比吉西他賓聯合順鉑一線治療NSCLC的療效和不良反應。結果顯示兩組療效無明顯差異，培美曲塞聯合順鉑組與吉西他賓聯合順鉑組的OS均為10.3個月，PFS分別為4.8個月和5.1個月，1年生存率分別為43.5%和41.9%，ORR分別為30.6%和28.2%。在不良反應方面兩組的耐受性均較好，但除惡心外培美曲塞聯合順鉑組不良反應發生率明顯低于吉西他濱聯合順鉑組。亞組分析顯示，培美曲塞聯合順鉑組與吉西他濱聯合順鉑組相比在腺癌和大細胞癌中OS明顯延長，腺癌分別為12.6個月和10.9個月，大細胞癌分別為10.4個月和6.7個月。腺癌和大細胞癌OS有統計學差異。而在鱗狀細胞癌中兩組的OS分別為9.4個月和10.8個月，沒有統計學差異。

表 2 兩組總緩解率的情況及比較Tab 2 Comparison of difference of total remission rate

表 3 非鱗癌的患者總緩解率比較Tab 3 Comparison of difference of total remission rate of no squmocellular carcinona

表 4 腺癌的患者總緩解率比較Tab 4 Comparison of difference of total remission rate of adenocarcinoma

表 5 生存情況比較Tab 5 Comparison of survival between two groups

本研究中PP組和GP組全部患者FAS集1年生存率分別為59.62%和65.87%，2年生存率分別為27.28%和27.93%；PPS集1年生存率分別為61.31%和65.77%，2年生存率分別為29.45%和27.36%。兩組患者的1年生存率及2年生存率無統計學差異。此外，本實驗還對PP組和GP組非鱗癌患者進行生存分析，結果發現非鱗癌患者FAS集1年生存率分別為64.26%和63.93%，2年生存率分別為28.99%和28.32%；PPS集1年生存率分別為66.07%和63.67%，2年生存率分別為31.46%和27.91%，兩組無統計學差異。PP組和GP組非鱗癌患者FAS集中位生存時間分別為509天和508天，即分別為17.0個月和16.9個月（按照每個月30天計算），PPS集分析PP組和GP組中位生存時間分別為523天和511天，即分別為17.4個月和17.0個月，兩組亦無統計學差異。就是說我們的研究并沒把非鱗癌患者中有效率的優勢轉化成總生存的優勢，可能和病例數少有關系。另外，國外的一些報道稱：PP與GP兩種方法治療非鱗癌患者的療效無明顯差異，總生存有明顯性差異。在本次研究中，非鱗癌患者兩組療效有明顯性差異，而總生存無明顯性差異。與國外報道不完全相符，亦可能因為本次研究中腺癌患者約占總患者人數的70%，在二線治療中兩組使用靶向治療的比例分別為32.53%和35.36%。這對患者的生存時間產生了影響，在一定程度上縮小了兩組間的差別。王偉等[12]在進行吉西他濱和培美曲塞的比較研究中，鱗癌患者的生存期在吉西他濱組中優于培美曲塞組，而在本組研究中，鱗癌患者樣本例數較少，不能直觀說明兩種治療方案在鱗癌患者間的療效比較。綜上，從藥物療效分析來看，PP組和GP組療效相當。

表 6 各種不良反應發生情況及比較Tab 6 Comparison of toxity between two groups

本項臨床研究自2008年3月開始至2009年10月所有患者用藥結束。其中對照藥吉西他濱的用量低于說明書中用量和國外研究中的用量，其用藥劑量的確定主要依據為：2008年和2009年《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）》[13,14]。其中均標明吉西他濱與順鉑聯合用藥時使用劑量為1,000 mg/m2，d1、d8使用，3周為一化療周期。而國外（加拿大，美國）有的相關臨床研究中對照組吉西他濱聯用順鉑的用法用量為：吉西他濱1,250 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，3周為1個周期。但是也有一些為了減輕不良反應，用量稍微保守，即吉西他濱1,000 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，這樣對于III期-IV期的患者來說，副反應較少[15]。鑒于西方人與國人體質的差異，尤其是出于安全方面的考慮，本臨床研究吉西他濱的使用劑量定為1,000 mg/m2。

本臨床研究安全性分析結果表明：PP組血小板降低、血紅蛋白降低、白細胞減少、脫發、便秘、粒細胞減少、心電圖異常、食欲不振、乏力等不良反應的發生率低于GP組。其中血小板降低（P＜0.000,1）、血紅蛋白降低（P=0.007,1）、白細胞減少（P=0.006,9）和脫發（P=0.011,5）發生率有統計學意義；重度不良反應（NCI 3-4）PP組白細胞減少發生率10.16%（P=0.003,7）、血小板降低發生率3.91%（P=0.018）均明顯低于GP組。因GP組以上不良反應發生率高于PP組，所以GP組患者因為不良反應中止試驗的患者相對較多，因此用藥周期少于試驗組。PP組和GP組藥物暴露周期的比較分析與安全性分析結果相吻合。該安全性分析結果表明，吉西他濱1,000 mg/m2導致的不良反應較高，并且已經影響受試者用藥周期，若采用更高的1,250 mg/m2劑量，將可能給受試者將帶來更為嚴重的不良反應，其利益將受到更大的損害。

本研究與國外III期臨床研究中3級、4級不良反應比較情況如下：本研究與國外III期試驗東亞人種亞組相比，血液學毒性發生率高于同期國外研究，國外臨床中不良反應如中性粒細胞減少，白細胞減少，血小板減少，貧血等癥狀的發生率一般在20%以下，而本研究中上述癥狀的發生率有的在20%以上；而在非血液學毒性中，脫發和全身乏力的癥狀發生率國外III期試驗東亞人種亞組基本為10%-20%之間，而本研究脫發和乏力的癥狀發生率均在10%以下[15,16]。可能是由于實驗的患者機體差別較大，對同樣的藥物所產生的副反應和耐受性均有一定的差異所致。

本研究中心較多，而且各中心入組病例數相差較大（最少為5例，最多為30例）。在方案設計時，考慮到因為中心較多和各中心入組不均衡可能帶來的影響，本研究采用了中央隨機化分配病例的模式，即把所有中心作為一個中心進行病例分配，因此各中心之間雖然脫落率有一定的差異，但因為采用了中央隨機化處理方式，因此對總體療效和安全性之間的影響在隨機化的時候就已消除。

本研究總脫落率為13.39%，其中PP組為13.28%，GP組為13.49%，總體脫落率和兩組脫落率均小于20%。因此雖然各中心之間脫落率有一定的波動，但對整體療效和安全性評價并沒有產生實質性影響。另外，本研究中脫落率較高的中心其PP組和GP組的脫落率基本一致，所以即使有影響，最終對試驗組和對照組之間的差值也不會產生影響，因此本研究的科學性和嚴謹性不會受到脫落率的影響。

結合本研究的結果進行分析，提示培美曲塞聯合順鉑方案一線治療晚期NSCLC對比吉西他濱聯合順鉑方案在療效方面相似，但是可減少一些毒副反應如血小板減少、血紅蛋白含量降低、白細胞減少、脫發等。所以由于較好的療效和較輕的不良反應，值得臨床推廣。