抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療及機(jī)會(huì)感染治療中的藥物相互作用*

齊唐凱 盧洪洲

（1.上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科 上海 201508；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 上海 200040；3.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系 上海 200032）

聯(lián)合使用3種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物是治療艾滋病毒感染（HIV）/艾滋病（AIDS）的標(biāo)準(zhǔn)療法，目前國(guó)際上投入市場(chǎng)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物已有30余種。HIV/AIDS可以導(dǎo)致多種機(jī)會(huì)感染，患者可能需要使用多種抗感染藥物。上述藥物間的相互作用常常對(duì)治療療效和（或）不良反應(yīng)產(chǎn)生顯著影響。

細(xì)胞色素氧化酶（CYP）是人體代謝各種藥物的主要酶系，200多種藥物、包括多種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和治療機(jī)會(huì)感染的藥物都通過該酶系代謝，其中一些藥物還會(huì)對(duì)該酶系起到誘導(dǎo)或抑制作用，從而影響其它藥物的代謝，導(dǎo)致作為底物的藥物的濃度顯著改變，影響治療療效和（或）增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，認(rèn)識(shí)并恰當(dāng)處理藥物相互作用在艾滋病臨床診療中具有重要的實(shí)際意義。

1 抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和治療機(jī)會(huì)感染藥物與CYP酶系的相互作用

抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與CYP酶系的相互作用包括：蛋白酶抑制劑主要受CYP 3A4代謝，同時(shí)會(huì)對(duì)該酶產(chǎn)生抑制作用（其中以利托那韋最為顯著），而對(duì)CYP酶系的其它組分則可產(chǎn)生抑制或誘導(dǎo)作用；非核苷類似物（奈韋拉平、依非韋侖和地拉韋定）受CYP 3A4和2D6代謝，同時(shí)通常對(duì)這兩種酶起誘導(dǎo)作用，但有時(shí)呈輕度抑制作用；依曲韋林受CYP 3A4、2C9和2C19代謝并對(duì)這些酶起抑制作用；maraviroc主要受CYP 3A4代謝[1]。

AIDS機(jī)會(huì)感染治療常用的一些抗感染藥物也對(duì)CYP酶系有誘導(dǎo)或抑制作用，例如：利福平為CYP 3A4、2C9和2C19誘導(dǎo)劑（同時(shí)對(duì)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶有誘導(dǎo)作用）；利福布汀為CYP 3A4誘導(dǎo)劑（作用低于利福平）；異煙肼為CYP 2E1抑制劑；克拉霉素、阿奇霉素為CYP 3A4抑制劑（阿奇霉素的酶抑制作用低于克拉霉素）；氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑?yàn)镃YP 3A4抑制劑[2]。

2 抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用時(shí)的相互作用

2.1 非核苷類似物

奈韋拉平、依非韋侖和地拉韋定受CYP 3A4和2D6代謝，同時(shí)通常對(duì)這兩種酶有誘導(dǎo)作用，但有時(shí)呈輕度抑制作用。上述藥物一般不合用。奈韋拉平因有自身誘導(dǎo)作用且這種誘導(dǎo)作用一般在2～4周達(dá)到高峰，故通常在服藥2周后將其劑量加倍以抵消此作用，從而維持有效血藥濃度。

依曲韋林受CYP 3A4、2C9和2C19代謝并對(duì)這些酶有抑制作用。與強(qiáng)CYP 3A4誘導(dǎo)劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福噴丁、奈韋拉平或依非韋侖合用時(shí)，依曲韋林的血藥濃度會(huì)顯著下降，屬配伍禁忌[3]。蛋白酶抑制劑會(huì)增加依曲韋林的血藥濃度，故除達(dá)蘆那韋/利托那韋和沙奎那韋/利托那韋外，應(yīng)避免與依曲韋林合用。

非核苷類似物與克拉霉素合用會(huì)使克拉霉素的血藥濃度顯著下降，故可考慮改用阿奇霉素。

2.2 蛋白酶抑制劑

現(xiàn)所有蛋白酶抑制劑都主要受CYP酶系、特別是CYP 3A4代謝，同時(shí)對(duì)該酶有抑制作用（其中以利托那韋最為顯著），而對(duì)其它CYP酶系組分則可能產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用。小劑量利托那韋與其它蛋白酶抑制劑合用可以提高它們的血藥濃度。例如，利托那韋100 mg或200 mg與沙奎那韋1 200～1 800 mg同時(shí)使用會(huì)使沙奎那韋藥時(shí)曲線下面積提高300%～800%。小劑量利托那韋與洛匹那韋400 mg合用時(shí)，洛匹那韋的最低血藥濃度可以達(dá)到HIV野生株50%抑制濃度的50～100倍。以這些證據(jù)為基礎(chǔ)，產(chǎn)生了蛋白酶抑制劑兩聯(lián)合劑（蛋白酶抑制劑/利托那韋），有效避免了由于藥物濃度不足而誘導(dǎo)的HIV耐藥性。

利托那韋增強(qiáng)的雙重蛋白酶抑制劑組合是近年來的研究熱點(diǎn)。洛匹那韋/安普那韋/利托那韋組合會(huì)使安普那韋的血藥濃度明顯下降，而安普那韋劑量加倍可以部分抵消這種影響，但利托那韋劑量增加卻不能抵消這種影響，提示這一組合中存在多種藥物相互作用。初步研究顯示，洛匹那韋/沙奎那韋/利托那韋和阿扎那韋/沙奎那韋/利托那韋組合不會(huì)使沙奎那韋的血藥濃度顯著下降[4]。

2.3 蛋白酶抑制劑合用非核苷類似物

與奈韋拉平合用時(shí)，洛匹那韋/利托那韋的劑量應(yīng)增至每天2次、每次500/125 mg，但安普那韋/利托那韋的劑量不需要調(diào)整。單獨(dú)的阿扎那韋、安普那韋不推薦與奈韋拉平合用。

與依非韋侖合用時(shí)，阿扎那韋/利托那韋對(duì)初治患者的劑量調(diào)整為每天1次400/100 mg，對(duì)經(jīng)治患者不推薦合用；安普那韋/利托那韋每天1次服用時(shí)利托那韋的劑量應(yīng)調(diào)整為300 mg，每天2次時(shí)的用法不需要調(diào)整。單獨(dú)的茚地那韋、安普那韋不推薦與依非韋侖合用。依非韋侖與大劑量利托那韋合用時(shí)兩藥的血藥濃度均上升，故需臨床監(jiān)測(cè)[2]。

2.4 趨化因子受體-5（CCR5）抑制劑

maraviroc與蛋白酶抑制劑（除tipranavir/利托那韋外）、地拉韋定、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素以及其它強(qiáng)CYP 3A抑制劑（如奈法唑酮、特利霉素）合用時(shí)，劑量應(yīng)減半至每天2次、每次150 mg；與依非韋侖、利福平、依曲韋林、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等強(qiáng)CYP 3A誘導(dǎo)劑合用時(shí)，劑量應(yīng)加倍至每天2次、每次600 mg。

2.5 其它

核苷類似物、融合抑制劑enfuvirtide和整合酶抑制劑raltegravir受CYP酶系的影響很小，臨床使用時(shí)可不考慮此影響。需要注意的是，核苷類似物中的替諾福韋能提高去羥肌苷25%的血藥濃度，由此增加其周圍神經(jīng)損害、胰腺炎和乳酸酸中毒等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。核苷類似物（包括抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物及其它抗病毒藥物）之間因會(huì)競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化途徑，故合用時(shí)可能導(dǎo)致療效下降甚至治療失敗，其中較為重要的例子包括利巴韋林與齊多夫定、司他夫定與齊多夫定或扎西他濱與拉米夫定的合用等[3]。

3 HIV/AIDS患者合并感染治療中的主要藥物相互作用

3.1 合并結(jié)核分枝桿菌感染

合并結(jié)核或非結(jié)核分枝桿菌感染是HIV/AIDS患者最常見的機(jī)會(huì)感染之一。抗結(jié)核藥物如利福平、利福布汀、異煙肼以及抗非結(jié)核分枝桿菌藥物如克拉霉素、阿奇霉素（該藥也常用于支原體、衣原體等非典型病原體和弓形體感染）等與蛋白酶抑制劑之間存在顯著的藥物相互作用，其中有些屬配伍禁忌。

利福霉素類藥物對(duì)肝臟和腸壁CYP酶系、尤其是CYP 3A4有誘導(dǎo)作用，會(huì)降低蛋白酶抑制劑的血藥濃度，導(dǎo)致治療失敗或潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。其中，利福平的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，而利福布汀的誘導(dǎo)作用最弱。利福布汀作為CYP 3A4的底物，其血藥濃度可能因蛋白酶抑制劑而升高，從而導(dǎo)致毒性反應(yīng)。利福平不應(yīng)與阿扎那韋/利托那韋、茚地那韋、tipranavir/利托那韋、奈非那韋或安普那韋/利托那韋合用；與洛匹那韋/利托那韋合用時(shí)，洛匹那韋/利托那韋應(yīng)增至每天2次、每次400/400 mg或800/200 mg；與沙奎那韋合用時(shí)應(yīng)注意肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。利福布汀與上述藥物合用時(shí)的劑量應(yīng)減至隔天1次150 mg，也可采取其它減量方法[5]。

利福平會(huì)顯著降低奈韋拉平的血藥濃度、增加治療失敗和耐藥風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)避免合用。但HIV/肺結(jié)核治療如不包含利福平會(huì)顯著增加治療失敗、復(fù)發(fā)和病死率，故推薦使用奈韋拉平的患者合用利福布汀。利福平與依非韋侖合用時(shí)的藥動(dòng)學(xué)改變不明確，兩藥可合用、但需密切觀察[1]。

利福平為葡萄糖醛酸酶誘導(dǎo)劑，會(huì)使raltegravir的血藥濃度下降，故此兩藥合用時(shí)raltegravir的劑量應(yīng)增至每天2次、每次800 mg。利福平也可使齊多夫定的血藥濃度下降達(dá)47%，但臨床意義不明確，應(yīng)予觀察。復(fù)方磺胺甲噁唑會(huì)抑制拉米夫定經(jīng)腎小管排泄，使其血藥濃度升高44%，但因拉米夫定的不良反應(yīng)輕微，故不需調(diào)整劑量。

利福布汀或異煙肼可降低伊曲康唑和氟康唑的血藥濃度，故不推薦它們合用。同樣，也不推薦利福平和伊曲康唑合用，與氟康唑合用時(shí)需酌情增加氟康唑的劑量。

3.2 合并真菌感染

伏立康唑與蛋白酶抑制劑同為CYP 3A抑制劑，合用時(shí)會(huì)產(chǎn)生顯著的藥動(dòng)學(xué)改變。伏立康唑與洛匹那韋/利托那韋、安普那韋/利托那韋或大劑量利托那韋合用時(shí)的血藥濃度顯著下降，故禁止合用；與阿扎那韋、安普那韋或其它蛋白酶抑制劑合用時(shí)也需監(jiān)測(cè)伏立康唑的血藥濃度[6,7]。

酮康唑與奈韋拉平或依非韋侖合用時(shí)的血藥濃度下降，不推薦合用；伊曲康唑或博沙康唑與依非韋侖合用時(shí)的血藥濃度變化不明確，不推薦合用；酮康唑或伊曲康唑與蛋白酶抑制劑/利托那韋合用時(shí)的血藥濃度上升，建議劑量不超過200 mg/d[7]。

卡泊芬凈為CYP 3A4底物，與依非韋侖、奈韋拉平、奈非那韋、苯妥英、利福平、地塞米松或卡馬西平等CYP 3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)的血藥濃度可能下降（資料有限），推薦劑量增加至70 mg/d。

3.3 與抗瘧藥合用

蒿甲醚/鹵泛群（halofantrine）與依非韋侖、奈韋拉平、依曲韋林同為CYP 3A4誘導(dǎo)劑，合用時(shí)應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)抗瘧療效以及警惕抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療療效下降和誘導(dǎo)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

鑒于蛋白酶抑制劑、非核苷類似物、利福霉素類藥物、三唑類藥物等與CYP酶系的相互影響以及由此引起的藥物相互作用，上述藥物合用時(shí)存在一些配伍禁忌或需調(diào)整劑量。對(duì)藥物相互作用的認(rèn)識(shí)有助于更好地制定抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案和機(jī)會(huì)感染治療方案。

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