廣泛性焦慮障礙發病機制的研究進展

徐碧云

廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD)是一種以焦慮情緒為主要表現的神經癥，常表現為無明顯原因和固定內容的擔心，伴有明顯自主神經功能紊亂。三十年來，學術界提出了多種假說，但迄今為上，很難對GAD 的發病機制下一個確定的結論。比較公認的是，GAD 是在遺傳和環境因素的相互作用下產生的。隨著科學技術的發展和檢測手段的提高，人們在GAD 的發病機制上做了大量的研究。本文系統回顧了近5 年來有關GAD 發病機制的研究進展，現綜述于后。

1 遺傳因素

遺傳因素在GAD 的發生中起著重要作用早已被證實。但多停留在群體遺傳學研究上，對具體遺傳機制尚未清楚。隨著分子遺傳學以及細胞遺傳學的重大進展以及檢測技術的提高，對精神病的遺傳學研究的深度及速度遠遠超過上個世紀。

5-羥色胺轉運體(5-hydroxytrypamine transporter，5-HTT)是GAD 的重要候選基因之一，近年來備受關注。5-HTT 位于突觸前膜，通過轉運5-HT 實現對5-HT 的再攝取作用。5-HTT 基因啟動子區多態性參與編碼控制5-HTT 合成、釋放。因此，5-HTT 基因相關功能性區域的多態性(5-HTT gene-linked functional polymorphic region，5-HTTLPR)很可能參與GAD 的發病過程。2005 年You JS［1］等采用PCR 法檢測了47 例GAD患者和90 名健康對照者5-HTTLPR 的分布頻率，結果提示GAD 患者5-HTTLPR short/short(SS)基因型和short(S)等位基因頻率明顯高于對照組，分別為72%和83% vs 49%和71%。從而推論5-HTTLPR 的SS 基因型可能是廣泛性焦慮障礙的易感基因之一。S 基因的缺失導致5-HTT 功能異常，從而導致5-HT 再攝取能力下降。但李氏的研究［2］卻得出了陰性結果。原因可能是由于5-HTTLPR 與抑郁癥關系密切，這些研究均未排除抑郁等共病現象。因此，以后的研究可分層分因素探討，盡可能排除可能的影響因素。

除此之外，人們還對其他可能的候選基因進行探索。根據22q11.2 基因缺失與精神分裂癥存在密切關系這一觀點，Fung WL［3］對22q11.2 基因缺失者與精神心理疾病的關系進行了研究，結果顯示40 例22q11.2 基因缺失者中GAD 的患病率為12.5%，明顯高于正常人群(5.7%)(P=0.045)，因此推測22q11.2 基因可能是GAD 的易感基因之一。但由于該研究的受試人群為先天性心臟病患者，因此不能排除疾病對情緒的影響。

腦源性神經營養因子(Brain-Derived Neurotroph in Factor，BDNF)在神經元的存活、分化及突觸可塑性調節中起重要作用，并參與了大腦認知學習記憶和調節心理壓力的過程。國外已有多項報道提示BDNF 基因與GAD 相關，但結果不盡相同。BDNF 表達水平及基因突變尤其是rs6265(Va166Met)與GAD 相關已得到國外多項研究的支持。但2009 年對上海108 例GAD 患者和94 名健康者的BDNF 基因位點rs6265 進行研究，結果并不支持兩者與GAD 相關［4］。rs6265 基因的變化也不影響抗抑郁藥治療的效果［5］。這可能受種族因素的影響。目前研究提示rs6265 位點基頻率分布在不同種族存在高度變異，這給研究帶來了很大影響。在以后的研究中可考慮同一種族的重復研究，這樣才能更純正地觀察兩者的關系。

2 神經病理學以及大腦結構的異常素

隨著影像學的飛速發展，近年來人們對廣泛性焦慮障礙大腦結構或神經病理學的研究多集中在神經影像學上。研究顯示，大腦內存在由前額皮層、杏仁核、海馬、下丘腦、前扣帶皮層及其他相聯系的結構組成情緒控制環路，這些區域的結構或功能異常及其之間的聯系異常可引起情緒控制障礙，構成了GAD 的病理結構基礎。GAD 患者可能存在控制情緒的腦區結構和功能異常如前額葉、杏仁核、下丘腦、海馬、邊緣系統、扣帶回等部位。

2.1 前額葉 前額葉皮質是調節情緒的關鍵部位，也是影響認知行為的重要腦結構。多項神經影像學研究結果提示前額葉活性增強與GAD 密切相關。國外學者［6，7］報道GAD 前額葉背內側以及前扣帶回激活程度增強，Maslowsky J［8］報道是右側前額葉腹外側活性增強。盡管焦慮事件已過，其激活程度仍持續存在。聽到相同情緒中性詞時，GAD 患者前額葉背外側腦區(BA8/9)及兩側頂下小葉(BA39/40)激活強度明顯增強［9］。提示GAD 患者對情緒刺激存在過度反應。這可能與前額葉情緒調控能力減弱有關。無法忍受不確定性是GAD 的重要特征。前額葉與無法忍受不確定性呈正相關［10］。不確定性升高，額葉活性增加，反之亦然。顱腦MRI 還發現GAD 患者眶內皮層、背中側前額葉皮層體積增大，并與焦慮分數呈正相關［11，12］。所有這些研究均充分說明前額葉在GAD 的發生發展中起著重要作用。但前額葉不同部位與GAD 的精確關系目前尚不清楚。

與此同時，人們還發現GAD 患者前額葉活性并非對稱，其中左側多與趨近性和積極感情有關，而右側則與消極感情與退縮有關，稱為半球偏側化效應。HeW［13］的線平分法試驗充分證明了這一點。GAD 患者對焦慮刺激物表現為逃避，因此右側半球活性較左側強。

2.2 杏仁核 杏仁核位于顳葉，與額葉、海馬體及腦干網狀結構等多個結構有雙向交互聯系。它與外界刺激誘導的情感變化密切相關。越來越多的證據表明杏仁核在GAD 的發病機制中發揮著重要作用。多項研究顯示［14-16］GAD 患者杏仁核活性增加，且與焦慮嚴重程度呈正相關。杏仁核活性越高，對治療的敏感性越高。McClure EB［16］的研究證明了這一點。研究顯示，杏仁核活性受前額葉皮層、扣帶回的抑制。采用憤怒面孔進行測試，發現杏仁核和前額葉呈負相關。這難以解釋GAD 患者杏仁核和前額葉皮層的活性均增高的現象。因此，杏仁核與前額葉皮層在GAD 的發病中相互聯系及神經回路還待深入探索。

關于GAD 患者杏仁核體積是否增大存在很大差異。有學者認為它的體積沒有變化，有的則認為杏仁核部分區域灰質體積是增大的［12］。

2.3 下丘腦 逃避反應是遇到不良刺激的一個防御反應，是GAD 的重要特征。它與下丘腦背內側關系密切。用GABA-A 受體激動劑可使下丘腦背內側處于失活狀態［17］，從而抑制焦慮的逃避反應而表現出抗焦慮的作用。由此，推測佐證了下丘腦背內側在GAD 的作用。

3 神經生化方面的異常

近年來，在GAD 的神經生化病理機制方面，人們提出氨基酸神經遞質假說。γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)分別是腦內的抑制性和興奮性神經遞質。GABA 分布于皮質各層與小腦皮質、紋狀體、伏隔核、黑質等區域。這些腦區與情感和精神活動密切相關。動物實驗表明［18］，焦慮大鼠大腦GABA 水平下降。GABAA 受體由一個GABA 結合位點、一個苯二氮類(BZ)結合位點及一個氯離子通道構成。當GABA 與GABA 結合位點相結合時，氯離子通道激活，氯離子內流，使神經元去極化而抑制神經元的興奮。當BZ 類藥物與GABAA 受體的BZ 結合位點結合后，GABA 結合位點對GABA 的親和力增強，使得氯離子內流增加，而抑制作用增強。也就是說無論GABA 與GABA 結合位點結合還是BZ 藥物與BZ 結合位點結合均能增加GABA 功能，起到抗焦慮的作用。若該受體減少或功能不足，抗焦慮作用將會降低。研究發現［19］GAD 患者GABA 受體減少，受體的減少可減弱GABA 的抑制作用。使用GABA 受體激動劑可降低GAD 患者的逃避反應。BZ受體敏感性或數量下降也可減弱GABA 的抑制作用。一項SPECT 研究顯示，GAD 患者左側顳極BZ 受體較對照組明顯減少。阻斷BZ 作用的藥物可使GABA 的作用減弱。因此，推測GABA 能系統的功能不足或者受體敏感性下降可能是GAD的神經生化發病機制。除此之外，GABA 通路也可通過在中腦經邊緣結構至皮質的所有水平抑制5-HT、NE 等興奮性傳導而起抗焦慮作用。

Glu 廣泛分布于中樞神經系統，屬于興奮性神經遞質。當Glu 受體被激活后除了產生興奮作用外，過度激活還可產生神經毒性作用，引起興奮性神經元持續去極化，鈣離子超載引起細胞壞死。采用高場強(7.0T)超導動物磁共振儀對廣泛性焦慮大鼠模型進行檢測［20，21］均發現廣泛性焦慮大鼠右側前額葉皮質Glu 濃度升高，提示GAD 患者興奮性氨基酸占據主導地位。這可能是中樞神經系統功能異常的物質基礎。臨床上當使用苯二類藥物或SSRI 類藥物無效時，使用調整谷氨酸能的藥物往往能起到抗焦慮作用［22］。

4 其他

4.1 免疫損害 長期焦慮思維的闖入可降低人體的免疫性，常見的是呼吸道感染。免疫損傷的依據主要有:GAD 患者T 細胞上的細胞因子受體CD25 明顯下降［23］，IL-2［24］、IL-8、可溶性白細胞介素-6 受體(SIL-6R)升高，IL-6 降低［25］，T細胞功能異常［26］。

4.2 內分泌改變 交感腎上腺系統的激活是GAD 的重要內分泌發病機制。對GAD 患者進行交感神經系統測試［27］，發現他們皮膚電導較短。雖然覺醒狀態下，患者的皮膚電導傾向升高，但平均的皮膚電導是變短的。提示GAD 患者難以放松。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的異常在GAD 發病中的作用早已經被證實。既往研究多提示GAD 患者處于高皮質醇水平狀態。由于皮質醇具有晝夜節律性，其濃度可能隨著GAD 患者的病程和病情發生變化。因此，單次或晝夜測量皮質醇的濃度只能反映短時的水平。由于皮質醇是和頭發一起生長的，故測量頭發皮質醇水平可反映長時間段的皮質醇水平。測量離發根不同長度的頭發皮質醇水平可代表不同時間的皮質醇水平。一項對15例GAD 患者不同節段頭發的皮質醇檢測結果提示，GAD 患者皮質醇水平明顯下降［28］，與既往研究不一致，但不能就此認為GAD 患者皮質醇水平低下。因為該實驗樣本量少。重復性有待驗證。

4.3 神經電生理 事件相關電位(event-related potentials，ERP)指的是外加一種特定的刺激，作用于感覺系統或腦的某一部位，在給予刺激或撤消刺激時在腦區所引起的電位變化，是在注意的基礎上，與識別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動。可見，EPR 可以反映大腦認知過程，優點是具有很高的時間分辨率(毫秒)，可以很好地解決了其空間分辨率的局限。ERP 中的晚成分與心理活動密切相關。對15 例GAD 患者和正常者分別采用面孔測試［29］，發現當厭惡面孔出現時，所有參與者的晚期正成分(the late positive potential，LPP)是增加。當干擾物為厭惡面孔時，兩組患者出現錯誤的次數均增加，但GAD 患者更加明顯。當干擾物為中性時，面對厭惡面孔GAD 患者LPP 也會變大。提示GAD 患者存在認知偏差。對無關的干擾表現出更高的敏感性。Weinberg A［30］的情緒圖像測試發現，面對令人不愉快圖像時GAD 患者早期P1 振福變大，而后期增加的LPP 傾向于減少。這與GAD 患者抑制情感加工的特征有關。GAD患者在面對不愉快刺激時早期表現為高度警覺，導致患者更加容易對其產生注意。但是后期注意反而下降，這可讓患者避免長期暴露于不愉快刺激中，從而減少焦慮。ERP 是了解GAD 患者認知過程的重要手段。目前ERP 已被廣泛用于認知過程的研究。然而關于ERP 的研究文獻少，樣本量不大，結論還有待進一步確認。

現代檢測技術及科技的進步，為我們研究廣泛性焦慮障礙提供了一個可行的方法，為治療方案的修正奠定基礎。回顧數十年來GAD 發病機制的研究，研究方向已從以神經內分泌改變為主導轉變為以遺傳學、神經結構為研究熱點，讓我們從更深層次更全面地了解該病的發病機制。但本文在pubmed 進行搜索，近5 年來關于該病發病機制的研究文獻并不多，且樣本量少，存在許多矛盾地方。可見，有關GAD 的基礎研究還有很長的路要走。很多結果有待重復和討論。

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