高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展

李海華，張麗偉綜述，李小鳳審校

（1.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401520；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400010）

缺血性腦卒中具有發(fā)病率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高及致殘率高的特點，嚴(yán)重威脅著人們的生命，給社會、家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。缺血性腦卒中的病因復(fù)雜，涉及生物醫(yī)學(xué)、心理學(xué)、社會學(xué)和環(huán)境學(xué)等多種學(xué)科。近年來，隨著臨床對同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）認(rèn)識的深入和檢驗水平的提高，高同型半胱氨酸血癥（hypohomocysteinemia，hHcy）引發(fā)缺血性腦卒中的探討逐漸成為研究的熱點。為更好地指導(dǎo)臨床，現(xiàn)對近年來兩者的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 hHcy的產(chǎn)生

Hcy是一種含硫氨基酸，即2－甲基4－巰基丁酸，來源于飲食中的蛋氨酸，是蛋氨酸代謝過程中去甲基化而形成的中間產(chǎn)物。70%～80%的Hcy在血中通過二硫鍵與血清蛋白結(jié)合，只有很少一部分游離Hcy參加循環(huán)。Hcy的代謝途徑主要有:再甲基化途徑再甲基化成蛋氨酸，此過程需N－5－甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及其輔酶維生素B12（VitB12）；轉(zhuǎn)硫途徑合成胱硫醚，并進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α－酮丁酸，此過程需胱硫醚－β－合成酶（CBS）及其輔酶維生素B6（VitB6）。

hHcy指因遺傳或非遺傳因素，使Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限［1］。hHcy的產(chǎn)生涉及到多種因素，包括遺傳、營養(yǎng)、藥物等［2］，即Hcy代謝途徑中的任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生改變都有可能造成血Hcy升高。

1.1 基因缺陷 因遺傳因素引起hHcy可超過正常濃度10倍左右。N5，N10－亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因定位于染色體lp36.3，MTHFR基因是遺傳因素中影響最大的基因，667位C→T突變是導(dǎo)致Hcy高的重要原因之一。波蘭的Goracy等［3］利用PCR測定缺血性腦卒中患者發(fā)現(xiàn)等位基因的存在與缺血性腦卒中顯著相關(guān)。CBS基因定位于染色體21q22.3，CBS缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳疾病，這類患者血中Hcy明顯增高，且有早發(fā)的動脈粥樣硬化及血栓栓塞性疾病。此外，甜菜堿－同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）、蛋氨酸合成酶（MS）以及蛋氨酸合成還原酶（MSR）的缺陷均可使蛋氨酸循環(huán)障礙，引起hHcy。

1.2 營養(yǎng)缺乏 VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝過程中必要的輔助因子，它們尤其是葉酸的缺乏可以使血漿Hcy升高。在缺血性腦卒中患者中，血漿 Hcy水平與VitB6、VitB12及葉酸呈負(fù)相關(guān)。故采取補充葉酸、VitB6、VitB12可能有助于降低血Hcy水平，從而達(dá)到治療缺血性腦卒中的目的［4］。健康人血漿Hcy濃度與VitB12及葉酸的水平亦呈負(fù)相關(guān)。

1.3 性別與年齡 有研究顯示，年齡與Hcy水平呈正相關(guān)［5］。男性Hcy水平高于年齡相當(dāng)?shù)呐?；絕經(jīng)后女性比絕經(jīng)前女性Hcy水平高，而妊娠期間Hcy水平下降，提示女性體內(nèi)雌激素水平的降低可導(dǎo)致Hcy水平改變。雌激素引起Hcy變化可能是通過增強BHMT的活性促進(jìn)Hcy代謝；也有人認(rèn)為在雌激素作用下，Hcy與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合增加；同時雌激素誘導(dǎo)肝臟LDL受體生成增加，促進(jìn)Hcy與LDL結(jié)合，進(jìn)而引起Hcy清除增加，還有人認(rèn)為雌激素通過調(diào)節(jié)葉酸、VitB6和VitB12的代謝而影響Hcy水平［6］。

1.4 其他因素 慢性腎衰竭時，Hcy明顯升高，并與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)，Peter［7］認(rèn)為Hcy水平甚至比血肌酐更能反映腎功能的程度。妊娠期糖尿病患者隨著病程的延長及病情的加重，出現(xiàn)微血管病變時，血漿Hcy明顯高于正常妊娠者［8］。另外，煙、攝入過量咖啡及服用氨甲蝶呤、青霉胺等引起葉酸缺乏的藥物也可使血漿Hcy水平升高。

2 Hcy與缺血性腦卒中的臨床研究

許多研究表明，hHcy與缺血性腦卒中之間存在著密切的關(guān)系，可能是缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。Martin－Herrero等［9］認(rèn)為，Hcy水平輕、中度增高是腦血管疾病的重要危險因素，Hcy高低對卒中發(fā)生的風(fēng)險大于冠心病［10］，且在導(dǎo)致卒中的事件上，與高血壓有協(xié)同作用。有薈萃分析認(rèn)為，血漿Hcy水平增加25%，腦卒中的患病風(fēng)險增加19%［11］，而長期服用葉酸降低Hcy，用于一級預(yù)防可降低25%的卒中風(fēng)險［12］。Aronow等［13］對500名高齡老人進(jìn)行跟蹤觀察證實，hHcy是老年人腦梗死形成的一個獨立危險因素，而且血漿Hcy每升高1μmol／L，相對危險度升高1.07%。Tan等［14］對109例首發(fā)腦梗死的亞洲青年患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腦梗死組空腹Hcy水平均高于對照組，尤以大動脈梗死組的平均Hcy水平顯著高于其他組；而腦梗死組平均VitB12水平低于對照組，且大動脈區(qū)梗死組的平均VitB12水平最低。這證明hHcy與青年缺血性卒中之間存在明顯的相關(guān)性，尤其是大動脈區(qū)梗死的獨立危險因素。Benninger等［15］的研究也證明，hHcy是青年缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。Sen等［16］對125例腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者經(jīng)過平均1.7年的研究，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊加重的患者血清Hcy水平顯著高于未加重的患者，且前者再發(fā)缺血性血管事件顯著高于后者（P＜0.01），提示hHcy與再發(fā)缺血性血管事件有關(guān)。羅春梅和宴寧［17］研究表明，靜止性腦梗死患者血漿Hcy水平較對照組明顯升高（P＜0.01），提示Hcy在缺血性腦卒中的發(fā)生過程中起著重要作用。

3 Hcy引起缺血性腦卒中的發(fā)病機制

雖然hHcy已被認(rèn)為是缺血性腦卒中的獨立危險因素之一，但其發(fā)生機制涉及細(xì)胞分子水平的多個環(huán)節(jié)，迄今尚不完全清楚。目前認(rèn)為有以下6個方面的機制。

3.1 血管內(nèi)皮損傷機制 Hcy對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與氧化應(yīng)激有關(guān)［18］，Hcy在氧化過程中產(chǎn)生的H2O2對血管內(nèi)皮細(xì)胞有強烈的毒性作用，還可以間接地影響細(xì)胞消除超氧化的能力［19］；血液中Hcy增高時，NO產(chǎn)生受抑制，由NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯受限；Hcy的巰基有利于活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，可能抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，從而使血管舒張功能受損；Hcy可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性；抑制細(xì)胞周期蛋白cyclin A轉(zhuǎn)錄表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生加速其凋亡。

3.2 平滑肌細(xì)胞增生機制 Dalton等［20］認(rèn)為 Hcy可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。平滑肌細(xì)胞的過度增殖并向內(nèi)皮下移是動脈粥樣硬化性血管疾病的顯著病理學(xué)特征。Kartal等［21］認(rèn)為，Hcy通過活H2O2介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，加速動脈硬化和平滑肌鈣化。Huang等［22］和安麗娜等［23］實驗研究表明，Hcy通過干擾DNA的甲基化修飾，引起雌激素受體α的高甲基化可能是其促血管平滑肌細(xì)胞增殖進(jìn)而引起動脈粥樣硬化的重要機制。

3.3 血小板功能紊亂機制 Hcy增加血液中血小板的黏附性，促進(jìn)血小板衍生生長因子生成［24－25］。Hcy能干擾花生四烯酸代謝，使血栓素A2（TXA2）合成增加。TXA2具有縮血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成，引發(fā)缺血性腦血管疾病。

3.4 脂質(zhì)代謝異常機制 Hcy能促進(jìn)脂蛋白沉積于動脈壁，并被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，還可與載脂蛋白β的游離氧基酸形成肽鍵半胱氨酸（脂化），導(dǎo)致LDL與膽固醇沉積。另外，Hcy能加強LDL的自身氧化［26－27］，進(jìn)而影響NO的合成及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。Hcy還能增強脂蛋白（a）與纖維蛋白的親和力，從而抑制纖維溶解酶原與纖維蛋白之間的結(jié)合。

3.5 凝血－纖溶系統(tǒng)功能紊亂機制 Hcy可使血栓調(diào)解素和蛋白C等抗凝因子失活，Va、VⅢa降解減少，導(dǎo)致血栓形成傾向；Hcy抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生纖溶酶原，抑制細(xì)胞表面與組織型纖溶酶原激活物（t－PA）結(jié)合而抑制纖溶［24－25］。Hcy干擾硫酸乙酰肝素的合成與表達(dá)，降低細(xì)胞表面凝血調(diào)解因子的表達(dá)，誘導(dǎo)組織因子的生成，從而促進(jìn)血栓的形成。

3.6 細(xì)胞凋亡機制 關(guān)于Hcy對細(xì)胞凋亡的影響也是近年研究的熱點。Clarke等［28］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和破裂中起著重要作用。目前發(fā)現(xiàn)，Hcy主要通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）途徑、死亡受體途徑和線粒體途徑（即上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面Fas蛋白的表達(dá)促進(jìn)線粒體釋放細(xì)胞色素C）等3種方式，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，且?guī)追N途徑相互關(guān)聯(lián)，相互影響［29］。

4 防治與展望

目前，對hHcy的防治以干預(yù)Hcy代謝途徑從而降低血Hcy水平為主要措施。目前認(rèn)為葉酸（1～5mg／d）是治療hHcy最為有效的措施之一。約50%的CBS缺陷所致hHcy患者用VitB6（100mg／d）治療有效。補充甜菜堿對于VitB6抵抗的CBS缺陷型患者有一定療效，但對于腎功能不全的hHcy患者的治療無效。Zulli等［30］實驗證實，?；撬峥赡芡ㄟ^降低動脈內(nèi)皮細(xì)胞C／EBT同源蛋白（CHOP）的表達(dá)，減少ERS，拮抗Hcy誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及動脈粥樣硬化斑塊的形成，但是否可用于臨床治療hHcy，降低缺血性腦卒中的發(fā)生，尚需進(jìn)一步臨床實驗。目前實驗性治療hHcy的制劑還有很多，但療效尚不確切，缺乏大規(guī)模的臨床支持。

綜上所述，hHcy作為缺血性腦卒中的獨立危險因素之一，對其防治尤為重要。許多研究表明，大部分hHcy可以通過補充葉酸，VitB6和VitB12減輕或糾正。但是，從長遠(yuǎn)來說，降低血漿Hcy濃度是否會減少缺血性腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率尚不明確，尚需進(jìn)一步大規(guī)模的研究，來證明降低Hcy水平可以減少腦血管疾病的發(fā)生，并加快認(rèn)識hHcy的致病機制，為尋找治療、預(yù)防缺血性腦卒中帶來新的希望。

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