利尿劑在高血壓治療中的應用

朱純貴

(江蘇省姜堰市蔣垛鎮仲院衛生院 225500)

近半個世紀以來，利尿劑一直在高血壓的治療中占有重要地位，長期的臨床實踐顯示，利尿劑在小劑量應用時不良反應少，較為安全，對多數高血壓患者有效，且不易產生耐藥性，可單獨作為首選藥治療輕度高血壓，也可與其他藥物合用治療中度及重度高血壓。美國JNC－VII(2003年)主張無合并癥的高血壓病人，以利尿劑作為首選藥物。利尿劑種類較多，其中噻嗪類利尿劑以其作用緩和、作用時間長和不良反應較少的優點而最為常用。

1 利尿劑的作用機制及副作用

1.1 利尿劑的降壓機制 不僅僅是通過利尿來排鈉，減少血容量，使心輸出量降低而降壓，其降壓作用主要是通過使血管平滑肌Na+含量降低，減弱小動脈平滑肌對加壓物質的反應，從而使血管擴張而降壓。

初始應用利尿劑時，利尿劑的降壓作用是通過利尿排Na+，增加尿Na+排出，減少血容量，減少細胞外容量及心肌排出量來達到降壓的目的。但在服藥6～8wk后，患者的血容量、細胞外容量及心排血量已無明顯變化，此時利尿劑降壓作用不是通過利尿排鈉作用，而是通過Na+在血管平滑肌中的含量，導致細胞內Ca2+濃度下降，致外周血管擴張而降壓。

目前研究表明利尿劑還可通過抑制碳酸酐酶的活性使血管平滑肌鉀通道開放，通過細胞內外K+的交換，使細胞膜電位超極化，同時部分關閉電壓依賴性Ca2+通道，從而使血管平滑肌松弛，血壓下降。此外研究還表明利尿劑還可以下調AT1受體數量，起到心臟保護及降壓作用。

1.2 利尿劑副作用 利尿劑具有良好的降壓效果，但又可能引起代謝障礙，如何處理這一矛盾關鍵在于靈活、合理地應用利尿劑。噻嗪類利尿劑會引起血鉀降低，與保鉀利尿劑搭配，或者與ACE抑制劑、ARB合用，都能防止血鉀的減少，必要時還可以采取補鉀措施。噻嗪類利尿劑會影響糖代謝，而吲噠帕胺則不會引起糖代謝紊亂。利尿劑對脂肪代謝的影響也一直受到人們的關注，但缺乏循證醫學的驗證。利尿劑并不是血脂異常患者的絕對禁忌藥物，小劑量的利尿劑不會引起高血壓患者血脂的嚴重紊亂。利尿劑對人體代謝最嚴重的影響在于引起高尿酸血癥和尿酸排出減少，主要原因是噻嗪類利尿劑可競爭性抑制尿酸的分泌排出。在尿酸升高的高血壓患者中不宜應用利尿劑，而在尿酸得到控制時可以小劑量使用。

總之，要全面分析利尿劑的不良反應，權衡利弊、合理應用，才能充分發揮利尿劑在高血壓治療中的重要作用。

2 利尿劑在聯合降壓治療中的重要地位

美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會2003年發表的第七次報告(簡稱JNC7)列出的國外常用復方降壓制劑組成，兩種成分中必含噻嗪類利尿劑。

2003年歐洲高血壓治療指南提出六角形的聯合用藥配伍中，可見除兩種聯合外，若要選用三種降壓藥物能成為實線(比較肯定的協同)，框架組合的三角形都必須包括利尿劑。已知噻嗪類利尿劑在長期降壓使用中具有利尿以外的持續擴血管降壓作用，在利尿劑中已成為聯合用藥的基礎。因此，曾經對頑固性高血壓的定義為:必須包括利尿劑在內的足量的三種或三種以上不同作用機理的藥物治療，未達到目標血壓(＜140/90mmHg)。從六角形的聯合用藥配伍中，可見六大類藥中，利尿劑的聯合用藥除與a受體組滯劑尚為虛線(不肯定的協同)，與其他四類藥物均有肯定的協同作用。過去，曾對CCB與噻嗪類利尿劑使用有疑議，近5年來，從一些設計良好的多中心臨床研究已證實它們有協同降壓作用，例如一項對93例輕中度高血壓病人服用雙氫吡啶類CCB氨氯地平8周(5～10mg/d)，其中 29%效果不佳，加服DCT25mgQ.D血壓下降幅度由13.5±15.8/11.2±8mmHg，降到15±17.9/11.8 ±8.9mmHg，證實單一用藥無效時，合用可增強收縮壓下降，另一項非雙氫吡啶類CCB地爾硫卓與利尿劑使用研究，服用 HCT:12.5mg，6.5mg;地爾硫卓:60mg、90mg、120mg，單用HCT有效率50%、單用地爾硫卓為57%、將兩藥合用并調整劑量有效率為75%。

保鉀與排鉀利尿劑合用，不但對消低血鉀還有協同的降壓療效，如:HCT與醛固酮拮抗劑依普利酮合用，收縮壓與舒張壓均有進一步下降，尤其是收縮壓降幅由單用的23.8mmHg提高到28.7 mmHg(P＜0.05)。在聯合降壓治療中，當病人有高尿酸血癥或低血鉀，尤其有高尿酸血癥時，不適合選用塞嗪類利尿劑，可先試用新型長效襻利尿劑托拉塞米，若仍出現血尿酸升高，則只能選擇四種藥物(不含利尿劑)的組合，即β阻滯劑+a阻滯劑+ACEI+CCB，必要時加服中樞性降壓藥。

因此，循證醫學及臨床應用均證實對輕中度高血壓病人，可以首選一種降壓藥物治療，因為有效率可達到60%左右，對無效者再加其它藥。現在國內常用的復方降壓制劑，如:復降片，降壓“0”號、珍菊降壓片、復方卡托普利片等均含有HCT，但是，由于高血壓病人對降壓藥個體反應差別很大，因此，不能千篇一律地應用固定組合的復方制劑，治療中常需具體分析不同的病人病理生理狀況進行“個體化”治療。

3 利尿劑在高血壓治療中的臨床應用

利尿劑的降壓作用一直得到人們的公認。一些大規模臨床試驗(如SHEP、STOP等)的結果證明，利尿劑的降壓效果是肯定的，對老年人、肥胖及高血壓合并心力衰竭的患者效果更加明顯。在對多個臨床試驗的分析中顯示，與其他的降壓藥相比，利尿劑對收縮壓(SBP)的平均降壓幅度略低，對舒張壓(DBP)的降壓幅度優于α受體阻滯劑和β受體阻滯劑，與腎上腺素能受體激動劑(ARB)相似，但低于ACE抑制劑和鈣通道阻滯劑(CCB)。

3.1 老年患者的降壓治療在老年患者的降壓治療中應首選使用利尿劑和鈣拮抗劑，目前研究表明利尿劑明顯降低心腦血管意外，其次是利尿劑和血管緊張素受體拮抗劑。

老年人使用利尿劑容易發生低鈉血癥、低鉀血癥。據有關資料統計，每5名使用利尿劑的老年人中便有一人產生低鈉血癥，而這種嚴重的副作用可使老年人更加衰弱，發生體位性頭暈、低血壓、意識模糊、暫時性輕度偏癱、跌倒和驚厥等。老年人使用利尿劑還可發生低鉀血癥，其發生率為5%。一旦發生低血鉀，輕則乏力、腹脹、心跳加快，重則可發生危及生命的心律失常。對于心功能衰竭而在服用強心藥的老年人，低血鉀癥還能加重強心甙類藥物的心毒性，而發生洋地黃類藥物中毒，嚴重影響老年人的康復。

3.2 糖尿病患者的降壓治療糖尿病患者的降壓治療中利尿劑不應作為首選，雖然利尿劑可以減少心血管疾病事件和對腦卒中有益，但利尿劑長期大劑量使用可以引起脂代謝異常;同時β－阻滯劑也有同樣作用，故糖尿病患者在特殊情況下(主要是糖尿病腎病患者)單獨使用利尿劑或利尿劑和用β－阻滯劑時特別注意血糖情況。根據JNC7，糖尿病合并高血壓的降壓達標應為＜130/80mmHg。同年，歐洲公布的高血壓指南指出，若有腎功能受損，有蛋白尿，達標降壓應為＜125/75mmHg。

糖尿病患者，由于胰島素抵抗和心臟功能受損，可致人體潴鹽潴水。JNC7選用降壓藥的推薦強適應癥中糖尿病降壓就有噻嗪類利尿劑。歐洲高血壓指南建議合理聯合用藥，利尿劑能很好地與其他降壓藥合用。糖尿病降壓要達到上述目標，應用一個降壓藥是很困難的。JNC7中又強調，若考慮選用兩種降壓藥，其中一種通常為噻嗪類利尿劑。

美國腎病基金會糖尿病高血壓工作組2002年推薦的降壓方案如附表，明確指出選用噻嗪類利尿劑的情況，而且還可應用β－阻滯劑。

糖尿病人選用小劑量噻嗪類利尿劑(一般為12.5mg/日)，對糖脂代謝并無明顯妨礙。而降壓最重要的是血壓達標，只有有效降壓才談得上預防高血壓的心血管事件問題。噻嗪類利尿劑價廉、效佳，只要無禁忌癥，與各類降壓藥合用是很合理的。

3.3 心腦血管疾病冠心病合并有高血壓患者首選β－阻滯劑或長作用鈣拮抗劑或ACEI，多種藥物治療建議合并利尿劑;高血壓患者合并心力衰竭在多種藥物治療首行合并使用利尿劑，有利于降低心血管事件;腦血管病包括腦卒中和一過性腦缺血發作(TIA)中利尿劑也作為首先合并使用藥物，特別吲噠帕胺治療腦血管病患者是有益的，可減少腦卒中再發危險。

利尿劑作為傳統高血壓治療藥物，其在高血壓治療的作用往往被忽視，近年來從JNC7到2007年歐洲高血壓診療指南中利尿劑重要地位一再確認。現在大量研究資料肯定了利尿劑減少心血管疾病事件、對腦卒中有益、對于減緩骨質疏松的脫礦質有作用。但利尿劑本身存在副作用，特別大劑量使用可引起糖代謝及脂代謝異常、水、電解質紊亂，必須根據患者個體情況選用合理藥物治療，個體化小劑量使用以及合并使用。合并合理使用利尿劑可以減少利尿劑的副作用，如噻嗪類利尿劑和β－阻滯劑合用使兩者引起的代謝異常更明顯，但是如果再合并使用小劑量保鉀利尿劑，則可預防糖耐量異常以及降低噻嗪類利尿劑所致低鉀血癥和糖尿病的發生率。

4 結語

綜上所述，隨著循證醫學發展，大量臨床證據表明，利尿劑的平穩、安全、廉價的降壓作用無用置疑，結合我國現階段的實際情況，加強利尿劑在高血壓治療中的應用及研究具有特殊的現實意義。