百草枯中毒治療的研究進展

王良慧 張泓

百草枯(paraquat，PQ)為接觸性除草劑，因其除草效果良好、土壤殘留毒性小，而被廣泛應用于農業生產。但人體一旦誤服或口服百草枯中毒，因其致死劑量小，組織擴散性強等特點，藥物進入體內后可迅速分布至體內多個臟器，嚴重者可出現多器官功能損害，其中肺纖維化損傷，導致嚴重的呼吸衰竭，更是百草枯中毒死亡的主要原因。急性百草枯中毒死亡率極高，給社會、家庭帶來較大威脅，同時也是急危重癥專業臨床工作者面臨的巨大挑戰。目前運用于臨床的各種方法療效均不確切。全球各國嘗試研究治療百草枯中毒多年，但至今尚未發現特效解毒劑，一些特殊治療尚處在研究階段。本文試就近年來對百草枯中毒機制以及治療進展做一綜述，旨在為臨床急性百草枯救治提供理論依據。

1 百草枯藥物特性及中毒作用機制

百草枯的化學名稱1，1一二甲基一4，4聯吡啶陽離子，其商品多為20%的紫藍色溶液。百草枯可經胃腸道、皮膚和呼吸道吸收?？诜侵卸镜闹饕緩?，毒物吸收后幾乎不與血漿蛋白結合，約2 h其血漿濃度達到峰值，并迅速分布到肺、腎臟、肝、肌肉、甲狀腺等器官組織，15～20 h后血漿濃度緩慢下降，最終以原型從腎臟排出。百草枯進入人體后蓄積于肺組織被肺泡Ⅰ型、Ⅱ型細胞主動轉運而攝取。在細胞內活化形成過量超氧化陰離子自由基及過氧化氫。可引起肺部病理學改變導致肺出血和不可逆性肺間質纖維化［1］。楊明等對百草枯中毒死亡尸解發現肺部炎性細胞浸潤，肺泡上皮細胞增生，肺組織呈不同程度纖維化［2］。

2 百草枯中毒的臨床表現

2.1 一般表現 口服百草枯后可致口腔、舌咽以及食管黏膜糜爛或潰瘍，嚴重者可出現穿孔;還可有發熱、惡心、嘔吐、腹痛、呼吸困難等?？诜俨菘荩?0 mg/kg，臨床癥狀不典型或僅限于胃腸道癥狀，預后較好;口服百草枯20～40 mg/kg，患者多出現腎衰竭及肺纖維化，多數于2～3周后死亡;口服百草枯＞40 mg/kg，可迅速出現包括循環衰竭在內的多臟器功能衰竭，晚期肺纖維化可致呼吸衰竭。有報道給鼠灌服百草枯(364 mg/kg)，數小時內小鼠死亡，病理發現心肌組織水腫、充血、出血等［3］，且小鼠心肌組織百草枯濃度與存活時間呈負相關。

2.2 影像學特征 早期(3 d內)主要表現為肺紋理增多、磨玻璃樣改變、胸膜下線和心臟增大;早q-期(4～7 d)主要表現為磨玻璃樣改變、肺間質纖維化、胸膜下線、胸腔積液和心臟增大;中期(8～14 d)主要表現為肺紋理增多、磨玻璃樣改變、肺間質纖維化、胸膜下線、胸膜增厚、心臟增大;中后期(15～28 d)主要表現為磨玻璃樣改變、肺間質纖維化、胸膜下線、胸膜增厚;后期(＞28 d)則以肺間質纖維化、胸膜下線多見。

3 百草枯中毒的治療

3.1 治療通則 ①脫離中毒環境:中毒患者應盡早脫離中毒環境，皮膚、眼睛接觸后及時去除被污染的衣物，同時給予清水沖洗，避免毒物經皮膚黏膜進入體內。②促進毒物排出:中毒者應及時送至醫院給予洗胃、灌腸、口服吸附劑。洗胃可用1%皂土溶液或2%碳酸氫鈉溶液，洗胃后胃管注入15%漂白土混懸液、活性炭及思密達行吸附治療。這是目前認為行之有效的處理方法［4］。另外，在中毒極早期，甚至在中毒現場立即給予泥漿水灌胃［5］是可行的。③血液灌流(HP)和血液透析(HD):除常規輸液、利尿劑外，最好在患者服毒后6～12 h內進行血液灌流或血液透析，血液灌流對毒物的清除率是血液透析的 5 ～7 倍［6］。Moon-Soo Kangden等［7］在比較腎清除率和血液灌流對PQ的清除效果比較中發現越早使用HP，可較快清除血液中PQ量。王伯良等［8］對中毒6 h內及6 h后給予HP治療，對比觀察2組的治療效果。發現中毒6 h內進行血液灌流后MODS及ARDS的發生率小于6 h后行HP組，統計學意義(P＜0.01)，故盡早應用HP可明顯提高急性百草枯中毒患者治愈率。④一般藥物治療:百草枯主要以原形經腎小球濾過和腎小管主動排泄，因此應早期使用利尿劑，保證每天足夠的尿量，促進毒物經腎排出。一般藥物如維生素C、維生素E、谷胱甘肽的抗氧化作用已基本得到公認，其中維生素C對百草枯中毒有雙重作用，且不同劑量作用時分別產生抑制細胞凋亡和促進細胞凋亡的作用，這與受損細胞釋放的金屬離子有關［9］。此外，趙群遠等［10］對染毒大鼠使用烏司他丁，發現未使用烏司他丁組大鼠肺的病理學改變為急性彌漫性肺損傷;烏司他丁組大鼠的病理學改變為局灶性肺泡隔少量炎性細胞浸潤，烏司他丁對百草枯中毒大鼠的肺損傷具有保護作用。Ma等［11］研究發現氨溴索能明顯增加肺表面活性蛋白-A(SP-A)的合成和分泌，減輕PQ導致的急性肺損傷。SP-A在PQ導致的急性肺損傷中的作用已得到證實，具體作用機制需要進一步研究。王文生等［12］使用大劑量氨溴索聯合烏司他丁:對照組給予洗胃，導瀉，血液灌流，激素等常規治療;治療組在常規治療的基礎上，早期應用氨溴索聯合烏司他丁連用7 d后觀察療效發現對照組入院后發生MODS、死亡率、存活天數差異有統計學意義。依達拉奉是一種新型抗氧化自由基清除劑，能抑制細胞膜的脂質過氧化抑制再灌注損傷。是目前治療急性百草枯中毒有效的藥物。曾富榮等［13］對照組給予常規清除毒物(洗胃、導瀉、血液灌流、利尿等)甲強龍沖擊療法，對癥支持等綜合治療，治療組在上述綜合治療的基礎上加用依達拉奉，并嚴密觀察血氣分析、肝腎功能、心肌酶譜、胸片等動態變化。治療組22例有效13例(59.09%)，死亡 9例(40.91%);對照組 16例有效 3例(18.75%)，死亡13例(81.25%)。結果果顯示依達拉奉能減少病死率。

3.2 激素和免疫抑制劑 糖皮質激素具有維持細胞膜穩定性的功能，能降低毛細血管通透性，防止細胞受損后自溶和死亡，并能抑制過度的炎癥反應，降低兒茶酚胺和炎癥介質釋放，從而起到保護機體的作用。免疫抑制劑(主要是環磷酰胺)有廣泛免疫調節作用，可影響細胞內所有成分，以及自身免疫，又可通過減少白細胞減輕由其引起的肺部炎癥。Saeed Afzali［14］對PQ中毒患者分組治療，對照組(11例)使用常規治療方案，治療組(9例)在對照組基礎上加用甲強龍聯合環磷酰胺沖擊治療，發現對照組治療后死亡率達81.8%，治療組死亡率為33.3%(P＜0.05)，其死亡原因均為ARDS，提示激素聯合環磷酰胺治療可能減輕肺損傷，降低PQ中毒死亡率。Lin等［15］在1992-1997年做了一項隨機對照試驗:甲強龍聯合環磷酰胺沖擊治療PQ中毒患者，對照組給予常規治療，實驗組在常規治療方案基礎上加用激素聯合環磷酰胺(甲強龍1 g，連用3 d，環磷酰胺1 g，共2 d)效果明顯，對照組死亡率為57.1%，治療組為18.2%(P=0.0052)。2006年，Lin［16］再次對百草枯患者行相同隨機雙盲對照試驗，對照組7例，治療組16例，隨后20 mg/d的地塞米松直至中毒患者氧分壓大于80 mm Hg，若氧分壓低于60 mm Hg，則繼續甲強龍聯合環磷酰胺沖擊治療，結果發現對照組死亡6例(85.7%)，治療組死亡5例(31.3%)(P=0.0272)，提示該種新治療方法能減低PQ中毒死亡率。Li LR等［17］等在2010年對上述三次研究的死亡率進行Meta分析，結果提示，實驗組與對照組相比，實驗組的死亡率顯著降低(P=0.0019，RR=0.72，95%CI:0.59-0.89)。

3.3 抗PQ抗體 國外有人通過動物模型研究試驗PQ抗體對PQ中毒的治療，如PQ-ab，可使PQ從肺組織解離，治療效果明顯。但研究發現，使用PQ特異性抗體可使PQ與血漿分離，卻不能阻斷PQ在肺等組織的聚集［18］?？筆Q抗體有望成為治療PQ中毒的一個新方法，但尚需要進一步研究如何阻斷PQ在組織中的聚集。

4 小結

百草枯中毒目前無特效治療方法，一旦百草枯對機體的損害啟動，所有的治療方法均難以改善患者預后，目前眾多的治療方法，都是處于探索中。作為醫護人員，一方面加強基礎研究，繼續努力尋找治療百草枯中毒的更有效的治療辦法，增加患者的存活率。另一方面呼吁國家加強對百草枯的生產、銷售和使用各個環節的嚴格限制管理，此外在產品中強制加入催吐劑、臭味劑、警示色等也有一定作用。

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