白細胞介素6在心腦血管疾病中的臨床應用新進展

趙衛新 蘇國生

當前，人們對白細胞介素6(IL-6)基因多態性的研究越來越多，大多認為IL-6基因多態性位點的改變與多種疾病的發生發展、嚴重程度密切相關，特別是與心腦血管疾病方面的相關性尤為突出。為了解IL-6基因多態性在心腦血管疾病中的臨床應用新進展，筆者收集近年來的相關文獻報道，現將結果綜述如下。

1 IL-6的生物學特性

白細胞介素6(interleukin6，IL-6)，又稱為肝細胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B細胞刺激因子-2(Bcell stimula.tingfactor-2，BSF-2)、B細胞分化因子(Bcell differentiation factor 2，BSF-2)、β2 干擾素(interferon-β2，IFN-β2)等。人們通過逆轉錄技術于1986年發現它們具有相同的cDNA，并統一命名為IL-6。人類IL-6由184個氨基酸殘基構成的糖蛋白，分子量為21 kD。IL-6有4個反平行排列的α螺旋，由2個長的和1個短的襻結構連接。IL-6的來源廣泛，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核/巨噬細胞、角質細胞、T細胞、B細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、血管內皮細胞、腹膜上皮細胞、肥大細胞、成纖維細胞、脂肪細胞等。近年研究顯示，脂肪組織是IL-6的重要來源，且網膜脂肪組織釋放的IL-6是皮下脂肪組織的2～3倍［1-2］。IL-6具有以下的生物學特性:①可誘導細胞因子的產生:一般在機體發生組織損傷、感染及炎癥等應激原的作用后，機體在短時間(數小時至數日)內，肝臟被IL-6、腫瘤壞死因子、IL-l刺激而合成一些蛋白，如C反應蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纖維蛋白原和補體C3等，這些蛋白統稱急性時相反應蛋白(acrtephase protein，AP蛋白)。②可誘導細胞增殖分化、生長IL-6使之成為細胞毒性T淋巴細胞的終末輔助因子。能促進漿細胞瘤、B淋巴細胞雜交瘤、腎小球系膜細胞、角朊細胞和造血干細胞等增殖。③組織損傷作用IL-6參與組織纖維化，且于血管內皮損傷有關。④內分泌代謝作用IL-6不僅在炎性反應中發揮重要作用，在內分泌和代謝調節中也發揮重要作用。IL-6是炎性應激狀態刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要細胞因子之一;IL-6對胰島素的分泌有協調作用，在正常情況下，IL-6是胰島行使功能的促進因子，過量的IL-6導致胰島B細胞損傷［1-3］。

2 IL-6在冠心病中的應用

IL-6基因多態性在冠心病中具有一定的相關性，冠心病是一種炎癥性疾病，慢性炎癥參與并貫穿了動脈粥樣硬化的各個階段，其發生發展由環境因素和遺傳因素相互作用的結果。從循環中細胞對動脈內層的浸潤到斑塊纖維帽的脆性增加，以及最終導致斑塊的破裂出現急性冠脈綜合征(ACS)，炎癥在冠狀動脈性疾病(CAD)的發生發展中起了關鍵性的作用。IL-6是冠脈斑塊炎癥事件重要的局部和循環標記物，在CHD發生中具有比CR P重要的作用，IL-6基因是CHD發病的重要候選基因之一。曹瑞娟［4］綜述一項前瞻性研究發現，在隨訪6年的2751例健康中年英國男性中，共有162例研究對象發生了CHD事件，雖然該組人群IL-6基因2174 c等位基因頻率與未發CHD事件組無差異，但基因型頻率存在差異(P=0.046)，2174 c等位基因攜帶者發生CHD的危險性同GG型相比為1.54(95%CI∶1.00～2.23，P=0.048)，這種作用強度在吸煙患者中更明顯(OR=2.66，95%CI∶1.64～4.32)，校正傳統危險因素的影響后仍有意義(P=0.04)。生存分析表明同GG型相比，GC型生存率下降，CC型無變化，提示呈非共顯性遺傳，而2572 c/G多態性不影響CHD發生的危險性。這說明IL-6基因多態性在冠心病發病中具有一定的相關性。

3 IL-6在其他心腦血管疾病中的應用

IL-6基因多態性在其他心腦血管疾病中也具有一定的相關性，Jang等［5-7］研究顯示白細胞介素-6基因多態性與高脂血癥的相關性，認為IL-6-634 cG及GG基因型和G等位基因攜帶者容易患有高脂血癥。研究表明，攜帶CG基因型的人群患有高脂血癥的風險是攜帶CC基因型的1.671倍，而攜帶GG基因型的患病的風險是攜帶CC基因型的2.18倍，由此可知，攜帶IL-6-634 g/C的各種基因型及等位基因均有可能患有高脂血癥。在高脂血癥患者中血清總膽固醇(TC)濃度水平攜帶CG及GG基因型的患者明顯高于CC型，而攜帶GG基因型的患者HDL-C濃度水平明顯低于CC型，正常人群所攜帶的各基因型各項血脂指標均未見明顯異常，這恰恰進一步說明了攜帶GG基因型的患者TC和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)代謝改變導致高脂血癥的發生。提示IL-6基因多態性可能與高脂血癥的發生、發展存在一定的相關性。王玉霞等［8-13］報道，2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)很容易發生非酮癥高血糖高滲性昏迷(NKHHC)，常見微血管慢性并發癥有腎臟病變、視網膜病變、植物神經病變及周圍神經組織病變，大血管可并發動脈粥樣硬化性心臟病以及外周血管病變。目前認為2型糖尿病的發病原因不在胰島。IL-6作為炎性因子在體內與內分泌關系密切，2型糖尿病和胰島素抵抗狀態時IL-6的水平異常升高。因此，研究者認為IL-6水平升高可能與T2DM的發病存在重要的相關性。國外許多文獻也報道［8］，IL-6基因多態性572 cG基因位點啟動子與2型糖尿病以及糖尿病腎病的嚴重程度有重要的關系。研究還顯示，IL-6基因多態性可能是2型糖尿病患者患病危險因子，IL-6基因多態性的深入研究可更好地解釋那些無傳統危險因素的糖尿病易感人群的患病原因，進而從基因水平上證實了炎癥反應參與2型糖尿病的發生，進一步說明炎癥在2型糖尿病發病中發揮了一定的作用，從而給2型糖尿病的抗炎治療提供了重要的理論依據［9-13］。劉東芳等［14-20］研究發現IL-6基因多態性與腦梗阻有關。他們通過對腦梗死組與對照組比較，觀察IL-6-572 cG基因型的分布及等位基因頻率，結果發現腦梗死組IL-6-572 cG基因型的分布頻率和等位基因頻率與對照組的比較，具有統計學意義，P＜0.05。研究顯示，G等位基因攜帶者發生腦梗死的風險是C等位基因攜帶者的 1.815倍(R=1.815，95%Cl:1.305-2.149)，提示IL-6-572 cG基因多態性可能與腦梗死發生有關，-572 g等位基因可能是腦梗死發病的患病基因。腦梗死是一種多病因、基因性引起的疾病，生活方式、飲食結構、心理因素以及高血壓、糖尿病、高血脂、遺傳等因素都是公認的腦梗死患病的危險因素。一般情況下，腦梗死的發生取決于多個危險因素的協同作用所致，對IL-6基因多態性-572 c/G的深入研究，有助于進一步了解IL-6基因多態性在腦梗死發病中的相關作用。

綜上所述，IL-6基因多態性與各種疾病的關系性研究舉不勝舉，并且取得重大的研究成果。深入研究IL-6基因多態性與心腦血管疾病的相關性及其發病機制對于防治心腦血管疾病的發生、發展具有重要意義。相信隨著該研究的不斷深入及檢測技術的不斷完善，特別是分子遺傳學的發展，IL-6基因多態性將在臨床心腦血管疾病的診治中發揮更加重要的作用。

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