低劑量替吉奧聯合體部伽瑪刀治療原發性肝癌的療效觀察

侯繼院 劉興安 龔 哲 張 松 單國用

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，每年新發病例占世界55%，其死亡率占全世界肝癌的45%，并且逐年上升，主要原因一是80%的患者就診時已達中晚期，手術切除率低或失去了手術機會，二是肝癌極易復發及轉移，探討新的綜合治療模式是目前研究的熱點。我們選用替吉奧低劑量口服聯合體部伽瑪刀治療原發性肝癌，取得較好的療效，現將結果報告如下。

1.材料和方法

1.1 材料 2010年12月至2012年5月我科收治原發性肝癌25例，其中男性21例，女性4例，年齡(35～76)歲，中位年齡52歲。AFP均高于正常。所有患者均符合以下條件:①病理學診斷或臨床診斷明確，無手術適應癥或患者本人不愿手術;②卡氏評分≥70;③肝功能分級為Child-PughA或B級;無明顯骨髓抑制或腎功能損害;④肝內單發腫瘤或多個腫瘤聚集一處，合并門靜脈癌栓者與原發腫瘤直接相連;⑤排除腫瘤的邊界在影像學上無法確認的患者;⑥排除治療過程中病情進展迅速不能完成整個治療計劃者;⑦均簽訂放化療同意書。

1.2 放療方法 采用OUR－QGD型體部伽瑪刀和配套的立體定向伽瑪射線全身治療計劃系統(Wtps99)。用真空成形袋將患者按治療體位進行體位固定，根據腫瘤的位置不同采取仰臥或俯臥位，CT掃描確定靶區范圍和鄰近器官的關系。CT層厚3～5mm，層間距3～5mm，掃描完畢，用重復定位尺在病灶附近適當位置作體表標記。作體表標記一般選擇位置變化小的骨性部位，盡量減少每次治療前重復定位的誤差。CT圖像通過網絡直接傳送。靶區勾畫，PTV在GTV外1cm。治療計劃根據病灶大小采用單靶點或多靶點照射，50%劑量線覆蓋95%以上的PTV范圍。治療單次劑量、總劑量及時間分割根據腫瘤大小、部位、全身狀況、周圍組織放射敏感性等決定，腫瘤平均直徑＜5cm，50%劑量線覆蓋靶區，4Gy～5Gy/次，每日l次，每周5次，共照射10次，40Gy～50Gy。腫瘤平均直徑≥5cm，50%劑量線覆蓋靶區，2.6Gy～5Gy/次，每日l次或隔日1次，共照射10～15次，30Gy～50Gy。

1.3 化療方法 放療第1天開始應用替吉奧膠囊(商品名:維康達，魯南制藥集團產品)，40mg/m2，2 次/天，口服，連服14天，21天為1個周期，完成4周期化療。化療同時給予保肝、止吐、支持治療。對有骨髓抑制者給予粒細胞集落刺激因子、白介素－11或重組人血小板生成素注射。治療期間每周復查血常規1次，口服替吉奧前后復查血常規、肝腎功能、AFP，注意觀察毒副反應。

1.4 觀察指標 ①近期療效:治療結束后4周，復查B超、腹部CT或MRI、AFP及血常規、肝腎功能。腫瘤局部控制按照WHO統一標準評定:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(ND)、進展(PD)。總有效率為CR+PR。疼痛采用口頭敘述法進行評估，下降≥1級為緩解，增加≥1級為加劇，其間為無變化。②隨訪:治療結束后每3個月隨訪1次，復查B超、腹部CT或MRI、AFP及血常規、肝腎功能，全組病例隨訪100%，隨訪時間3～20個月。③毒副反應:參照WHO抗癌藥物毒副反應的分級標準，評價白細胞和血小板下降發生率，胃腸道反應發生率，按RTOG急性放射性損傷分級標準評價。

2.結果

2.1 療效 25例患者中，CR4例(16%)，PR18例(72%)，總有效率88%(CR+PR);AFP均見不同程度下降，低于正常值以下22例。肝區疼痛消失和改善20例，占95.2%。1年存活19例(76%)。

2.2 毒副反應 本組患者主要的毒副反應為胃腸道反應、血液學毒性、放射性皮膚反應，多為1級、2級，經對癥治療可緩解。4例患者發生3級骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子及白介素－11或重組人血小板生成素注射后均完成治療。

3.討論

我國原發性肝癌的死亡率僅次于胃癌、食管癌，是第3大常見的消化道惡性腫瘤。對于無法手術的中晚期肝癌，放射治療是其主要的治療手段。體部伽瑪刀屬于精確的三維適形放療，具有明顯的劑量學優勢，它采用多源旋轉聚集及填充式治療模式，使靶區吸收劑量更集中，正常肝組織吸收的劑量更分散、更少，符合肝臟放射生物學特點，較普通放療明顯提高生存率，國內報道單獨三維適形放療的近期局部控制率88%，半年、1年生存率分別為86%、70%［1］。但總的生存率并不理想，主要因為腫瘤微環境的乏氧對放射的抗拒，極易復發及轉移，研究顯示一些化療藥物可起到放療增敏作用;另外放療同時化療可使遠處轉移的隱匿病灶得到控制，從而提高生存率。

眾所周知，5－氟尿嘧啶(5－Fu)的放療增敏作用已被很多醫療機構證實。替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類口服藥物，是由替加氟、吉美斯特、奧替拉西鉀組成的新型復方制劑。與5－Fu比較，替吉奧中的生化調節劑吉美嘧啶能夠選擇性抑制在肝二氫嘧啶脫氫酶，阻止5－Fu分解代謝，有助于長時間維持血漿中和腫瘤組織中5－Fu的有效濃度，抗癌活性強。我們應用低劑量替吉奧聯合體部伽瑪刀進行放化療，治療結束后獲得的總有效率88%;1年存活率76%，AFP均見不同程度下降，低于正常值以下22例;肝區疼痛消失和改善95.2%。其聯合治療的優勢一方面表現在替吉奧的放療增敏:①替吉奧作為放療增敏藥物，主要作用于腫瘤細胞的S期，殺滅腫瘤細胞，減少乏氧細胞，抑制放療后腫瘤細胞的加速再增殖［2］;②替吉奧中的生化調節劑吉美嘧啶可以通過阻斷同源重組介導的DNA修復路徑，降低放療后腫瘤細胞亞致死損傷修復，增強放療療效［3］。另一方面，本組采用相對低劑量替吉奧持續口服(最大耐受量的1/3)，是一種高效低毒的新型化療模式:節拍性化療［4］。研究表明低劑量替吉奧持續應用能抑制腫瘤血管內皮生長因子表達，促進腫瘤血管生成抑制因子凝血酶敏感蛋白的生成，起到抑制腫瘤血管生成，加速腫瘤細胞凋亡的作用［5］。低劑量化療還可以抑制腫瘤誘導的自身免疫功能耐受，增強NK細胞增殖，提高腫瘤患者的免疫功能，間接殺滅腫瘤細胞［6］。

動物試驗顯示采取低劑量替吉奧處理的荷瘤小鼠，其體質量、白細胞計數及血紅蛋白濃度均無明顯下降［5］。本研究毒副反應主要表現在納差、惡性、嘔吐、腹脹、腹瀉等，多為1級、2級，經對癥治療可緩解。4例患者發生3級骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子及白介素－11或重組人血小板生成素注射后均可恢復正常。

從以上研究結果來看，低劑量替吉奧聯合體部伽瑪刀治療原發性肝癌的療效確切，藥物毒性小、口服安全、方便實施，大部分患者在門診即可完成，可明顯改善患者生活質量，讓腫瘤患者早期回歸社會及家庭，值得臨床推廣應用，并擴大樣本進一步觀察遠期療效。

1 冉享勇，彭海波，蒲軍.肝癌立體定向體部放射治療的劑量學研究［J］.現代腫瘤醫學，2011，18(8):1632 －1636.

2 Auperin A，Le Pechoux C，Rollland E，et al.Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-smallcell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(13):2181 － 2190.

3 Takagi M，Sakata K，Someya M，et al.Gimeracil sensitizes cells to radiation via inhibition of homologous recombination［J］.Radiother Oncol，2010，96(2):259 －266.

4 Pasquier E，Kavallaris M，and André N.Metronomic chemotherapy:new rationale for new directions［J］.Nat Rev Clin Oncol，2010，7(8):455－465.

5 HidekiIwamoto，TakujiTorimura，ToruNakamura，et al.Metronomic S －1 chemotherapy and vandetanib，an efficacious and nontoxic treatment for hepatocellular carcinoma［J］.Neoplasia，2011，13(3):187 －197.

6 Ghiringhelli F，Menard C，Puig P，et al.Metronomic cyclophosphamide regimes electively depletes CD4+CD25+regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients［J］.Cancer Immunol Immunother，2007，56(5):641 － 648.