同期放化療治療結外早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤中照射劑量對療效的影響

李秋波 劉國龍 關明媚 甘慶權 陳紅文

結外NK/T細胞淋巴瘤(extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma，ENKTL)具有高侵襲性，預后通常不佳。在歐美少見，多發于亞洲人群，特別是中國的南部及東南亞人群。據國際外周T細胞淋巴瘤統計，亞洲國家較西方國家ENKTL發病率高出4倍［1］。近年來對該型淋巴瘤臨床治療的探索備受關注，目前尚無最佳的治療模式可循。臨床中發現即使是對單純放療效果較好的鼻腔IE或ⅡE的NK/T淋巴瘤，其復發率仍高，且以遠處結外器官受侵為失敗的主要部位，多在治療中進展或1～2年后復發［2］。放療輔助化療特別是同期化療治療早期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的綜合治療模式為越來越多的同道所接受［3～5］。本研究用不同的腫瘤放射治療劑量聯合DICE(地塞米松、異環磷酰胺、順鉑、足葉乙甙)方案同期并輔助化療治療IE或ⅡE鼻型NK/T細胞淋巴瘤，旨在為臨床同期放化治療中探求腫瘤照射劑量對腫瘤療效的影響。

1.材料與方法

1.1 材料 收集從2004年5月1日至2009年5月1日經病理及免疫組化證實的46例結外早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者資料。男性38例，女性8例，年齡(17～75)歲，中位年齡43歲。年齡＜60歲的37例，≥60歲的9例，PS評分均＜2。其中ⅠE28例，ⅡE18例，本組未入選Ⅲ～Ⅳ病例。鼻腔侵犯的32例，鼻咽侵犯4例，上顎、扁桃體、口咽、下咽、舌根各2例。其中侵犯鄰近組織的34例。頸部淋巴結侵犯的18例。B癥狀的19例，無B癥狀的27例。LDH升高的16例，正常的30例。隨機將患者分為兩組，一組接受擴大野腫瘤照射劑量56GY，另一組接受擴大照射野腫瘤照射劑量為46GY。兩組中ⅠE各14例，ⅡE各9例。兩組中侵犯鄰近組織也各為17例。

1.2 治療方法 所有46例患者均接受三維適形放射治療+同期DICE方案化療2周期+輔助化療DICE方案4周期?；颊唠S機分成兩組:高劑量組為擴大野腫瘤照射劑量56GY/28F;低劑量組為擴大野腫瘤照射劑量為46GY/23F。DICE方案:etoposide 65mg/m2，d1 －4;Ifosfamide 1200mg/m2，d1 －3;Cisplatin 20mg/m2，d1 －4;dexamethasome 20mg/m2，d1 －4。同時予美司納預防異環磷酰胺所致膀胱炎，每28天為1個療程。放療均采用三維適形放療，Philip ACQ SinCT模擬定位，在Pinnacle3.70版本三維治療計劃系統中將進行設計，Eleketa Precise直線加速器高能光子射線配合高能電子線進行照射治療。常規分割多野照射。靶區為病變部位和周圍結構(擴大野)，包括鼻腔、鼻咽、篩竇、上頜竇、上顎和口咽喉等部位，并根據具體病變范圍調整。ⅠE期不做頸部淋巴結引流區照射。ⅡE期則做頸部淋巴結引流區照射并根據分組照射不同劑量，高劑量組為全頸照射56Gg，低劑量組為全頸照射46Gg。

1.3 觀察指標 根據1979年WHO標準評價近期療效分為完全緩解CR、部分緩解PR、穩定SD和進展PD。近期療效采用CT或者MR進行評價。總生存時間(OS)指治療開始至患者死亡或最后隨訪時間。無進展期生存(PFS)指治療開始至患者疾病進展、死亡或最后隨訪時間。局部控制(LC)指治療后原發腫瘤部位(ⅠE期)和受侵的區域淋巴結(ⅡE期)無進展或復發。

1.4 放療及化療毒副反應 急性治療毒性根據國際常見不良反應標準第3版評價分級。遠期毒副反應根據1992年RTOG/EORTC標準進行評價。

1.5 隨訪與統計學方法 采用門診及電話的方式進行隨訪。應用軟件SPSS 15.0軟件進行Kaplan－Meier法生存率計算，組間生存率分析比較采用Long－rank檢驗，余用χ2檢驗比較。

2.結果

2.1 近期療效 接受擴大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組患者，在放療同期2周期DICE化療完成后，19例(82.6%)達CR，4例(8.7%)達PR;在完成隨后的4周期DICE輔助化療后，21例(91.3%)達CR，2例(8.7%)達PR。而接受擴大野腫瘤照射劑量46Gg/23F組患者，在放療同期2周期DICE化療完成后，16例(69.6%)達CR，7例(30.4%)達PR;在完成隨后的4程 DICE輔助化療后19例(82.6%)達 CR，4例(17.4%)達PR。盡管兩組CR+PR均達到100%，但兩組在同期放化療接受時，CR率分別為82.6%和69.6%，P＜0.01，具有統計學意義。在完成隨后的4周期DICE輔助化療后，兩組間的CR率分別為91.3%和82.6%，P＜0.01，同樣具有統計學意義，說明高劑量組近期療效好于低劑量組。

2.2 遠期生存 接受擴大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組3年、OS率和DFS率分別為92.6%和88.7%;而接受擴大照腫瘤照射劑量46Gg/23F組，OS率和DFS率分別為84.3%和82.5%。兩組間3年OS率分別為92.6%、84.3%(P＜0.05)及88.7%、82.5%(P＜0.05)，具有統計學意義。

2.3 治療相關毒副作用 主要的毒副反應為骨髓抑制，在同期放化療階段尤為多見，多見白細胞減少。Ⅳ度減少者為15.2%(7/46)，Ⅲ度減少者為43.5%(20/46)，其中出現血小板Ⅲ度減少者為13.0%(6/46)。幾乎全部患者在治療過程中出現過Ⅰ～Ⅱ度的白細胞減少。Ⅲ～Ⅳ度經G－CSF及特比奧、抗感染、血小板輸注等治療，均順利完成治療過程。其中有18例(39.1%)的患者曾因嚴重骨髓抑制1次或多次推遲化療時間，延長化療間隔。其次為口腔黏膜的急性放射損傷，其中Ⅲ度損傷患者5/46(10.8%)例，未見Ⅳ損傷患者，予對癥治療后可完成治療。第三位毒副反應為皮膚放射損傷，均為Ⅰ－Ⅱ度反應。由于所有患者均予相應水化及應用5－TH3受體阻斷劑，本組患者惡心、嘔吐癥狀均較輕微。全組患者均未出現明顯的肝腎功能及心功能障礙，無治療相關死亡病例。在隨訪過程中大部分患者出現不同程度鼻腔黏膜出血、分泌物較多、鼻腔外形改變等放療遠期副反應。

3.討論

結外NK/T細胞淋巴瘤、鼻型是2001年WHO淋巴造血組織腫瘤新分類中的一個獨立類型，屬于非霍奇金淋巴瘤的一種特殊類型。多發于亞洲人群，特別是中國的南部及東南亞人群，歐美少見。在我國該型淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～12%。67%～80%的患者診斷本病時腫瘤鼻腔或直接侵犯鄰近區域組織和結構，多為臨床ⅠE、ⅡE期。ENKTL大部分惡性細胞來源于 NK細胞(CD2+，CD56+，胞質 CD3+及EBV+)，少部分來源EBV+CD56_的細胞毒性T細胞。具有病程進展較快，對單純化療不敏感，晚期預后差等特點［1～3］。

眾多的臨床研究發現，放射治療在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的治療中占有重要地位，早期相對高劑量的放射治療對改進療效起著至關重要的作用，臨床完全緩解率可達70%～80%［2］。在單純放療獲得CR的患者中，遠期復發率仍然較高，大部分患者1～2年可表現為局部復發或全身系統受侵，且以遠處結外器官受累及為失敗的主要部位，導致預后兇險。這提示著提高強度和改進全身治療的必要性。三維適形放療同期化療加后期輔助化療的治療模式被越來越多的同道所接受［3～5］。由于普遍認為 NK/T細胞淋巴瘤對蒽環類藥物耐藥，傳統化療方案CHOP等治療效果差，應用CHOP化療方案治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤的5年生存率僅為7%～25%［6］，研究表明可能與多藥耐藥基因偏碼的蛋白P－糖蛋白有關［7］，近年來選擇與該耐藥無關的藥物組成的化療方案成為熱點［3］。本研究選擇了DICE的化療方案，臨床證明是安全、有效、可行的。

同期放化療的毒性反應可以耐受，無患者因為毒性反應死亡。沒有因為嚴重相關毒性終止治療。同步放化療可以避免因采用首程化療而延遲了接受放療的時機而導致的預后不良。同期化療具有放療增敏的作用，有助于進一步提高局部控制率，也提高總生存率和無病生存率。

本研究中三維適形放射治療同期DICE方案化療，擴大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組較46Gg/23F組，局部控制率，OSR、DFS率均明顯提高，且有統計學意義。表明放化療同期治療早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤有協同作用，DICE方案本身在一定程度上克服了P糖蛋白導致的耐藥的因素，同時有放療增敏作用，進一步改善了療效。另一方面，在增加全身化療這樣的治療強度的同時，并不能減少腫瘤照射劑量，這恰恰又證明早期相對高劑量的放射治療在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL治療中具有至關重要的地位。而且臨床治療中頭頸部腫瘤56Gg/28F這樣的治療劑量并不足以引起嚴重的放射性損害。

本研究結果證明，三維實行放射治療同期DICE方案并輔助化療，可有效提高ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的局部控制率，總生存率及無病生存期，并有良好的耐受性，早期相對高劑量的放射治療在同期放化療中的地位至關重要。

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