藥物臨床試驗管理系統中質量控制體系的設計與應用

徐帆，徐貴麗，徐昕明，寇蘇（.成都軍區昆明總醫院，昆明65003；.貴陽醫學院，貴陽550004）

電子化和網絡化是當今社會各個行業提高效率、節約成本、改善效益的重要實現手段[1]。在藥物臨床試驗中，數據管理的電子化降低了臨床研究的費用，縮短了研究的周期，簡化了管理環節，研究者可以較好地實施研究，保證研究的質量，從而加快藥物申報注冊進程，提高其產品的市場競爭力和經濟效益[2]。因此，在我國積極開發及使用藥物臨床試驗電子化管理系統十分必要。雖然我國當前在新藥的臨床研究領域已經在使用一些數據管理軟件系統，如Epi info、Epi data、Excell、FoxPro、Access等，但由于缺乏統一標準，以及軟件自身存在的問題，無法從真正意義上實現規范化的電子數據管理模式[3]。藥物臨床試驗電子化管理模式的推行不僅能減少臨床研究人員的工作量，縮短研究周期，更重要的是能規范藥物臨床試驗的整個流程，保證試驗結果的真實、可靠。因此，該類系統中必須包含內在的質量控制體系，以規范藥物臨床試驗的全過程。以下筆者將就藥物臨床試驗管理系統中質量控制體系的設計與應用作一探討。

1 質量控制體系要求及功能要點

一個良好的藥物臨床試驗管理系統必須具備質量控制的相關功能并應使其成為一個規范的控制體系用以防止未經授權的人員接觸數據，保證數據的安全性、私密性、真實性和可靠性；對數據的錄入進行控制，減少錯誤錄入，提高數據的準確性；對上報的文檔進行審核控制，保證文檔的正確性與科學性；對試驗過程進行監督管理，嚴格控制試驗質量。因此，質量控制體系應基于模塊進行設計。模塊化設計的質量控制體系按照功能來劃分[4]，可包括：電子簽名、用戶權限管理、審核管理、檢查監督、稽查留痕等。

2 質量控制體系功能模塊設計要點

2.1 電子簽名模塊

電子簽名一般由鑒別碼和口令聯合構成，對系統設定訪問權限，只有具有相關權限人員才能登錄系統進行數據的錄入和查看，防止未經授權者登錄和訪問任何臨床數據，使其具有安全性和保密性。電子簽名管理應符合FDA的“21CFR Part11”對電子化臨床試驗系統中電子簽名的要求[5]，應做到：（1）系統要求在開始數據輸入之前先輸入操作者的電子簽名（組合的鑒別碼和口令）；（2）每次輸入記錄，包括更改，都應當在輸入個人電子簽名下執行；（3）離開工作站時應終止與主機的連接，計算機長時間空閑時實行自行斷開連接，要求用戶重新登陸；（4）對于短期暫停工作，采用屏幕保護措施等。

2.2 用戶權限管理模塊

用戶權限管理的設計模式分為自主訪問控制（Discretionary access control，DAC）、強制訪問控制（Mandatory access control，MAC）和基于角色的系統訪問控制（Role-based access control，RBAC）模式[6]。其中自主訪問控制可能存在數據的“無意泄露”；強制訪問控制對專用的或簡單的系統是有效的，但對通用、大型系統并不那么有效。而RBAC的核心思想是將訪問權限與角色相聯系，通過給用戶分配合適的角色，讓用戶獲得相應的訪問權限。因此，針對多權限多用戶且對數據私密性有較高要求的藥物臨床試驗管理系統應采用基于角色的系統訪問控制模式。在用戶管理中，角色指在過程建模中對某項任務或相關任務集合所具有訪問權限和完成能力的處理實體；用戶一般指使用系統的人；權限指對計算機系統的功能、數據以及其他數據表示的資源進行訪問的許可。系統中，1個角色可擁有多個權限，1個權限也可以分配給多個角色；1個用戶能夠擁有多個角色，1個角色也可以賦給多個用戶。系統管理員可以定義若干的角色，并給予每個角色相應的權限，然后再給用戶指派相應的角色，這一系列的過程就完成了用戶的授權[7]。整個訪問控制過程分為：用戶與角色關聯、角色與權限關聯，實現了用戶與權限的邏輯分離。該種設計模式可解決實際工作中用戶多樣性和不定性（人員編制不同、職務變遷、人事變動等）問題，以實現系統的通用性，如圖1所示。

圖1 基于角色的系統訪問控制模式框架Fig 1 The diagram of role-based access control

2.3 審核管理模塊

審核管理的功能在于確保提交數據的準確、真實。而要使得該項功能具有最大的靈活性和通用性，該功能應包括審核工作流動態配置管理及對審核對象的審批管理，即通過審核配置使審核對象與角色結合形成審核隊列，再根據審核管理進行審核來完成整個審核流程，如圖2所示。

圖2 審核管理模式Fig 2 The diagram of auditionmanagementmodule

2.3.1 審核工作流配置管理。審核工作流配置管理在于為不同的提交審批的對象配置不同的審批過程，從而使功能具有最大的靈活性。該功能模塊要能讓用戶自定義需要的審核對象（包括試驗階段轉換、文檔、志愿者信息等）、審核角色以及審核角色與審核對象共同形成的審核隊列（審核步驟），通過審核隊列的配置，使得需審核的對象按照審核隊列次序依次通過審核，保證數據的真實性、結果的正確性、結論的科學性。2.3.2 審批管理。審批管理是對提交審查對象實施審核的功能項。在有相應的需審核對象提交后，該對象將按照配置好的審核隊列進入審核流程。得到審核權限的角色進入審批管理對其進行逐級審批。審批時，審批人員能夠查看審批的內容但不能對其進行刪改，且只能看到正在審批的對象。審批不通過時，可分為此級審核不通過（退回給申請人修改后再次提交此級繼續審批）和全部不通過（退回給申請人修改再次提交后需全部重新審批）。一級審核通過后系統將按照審核隊列進入到下一級的審核，直至審批結束。

2.4 檢查監督模塊

檢查監督需要能夠主動對試驗進行抽查監控。當質量控制人員對試驗的儀器、項目、物品進行檢查后，應能夠建立相關的檢查記錄，并對其記錄進行相關的評定。稽查人員的監督應為隨時自主地對試驗的所有數據進行抽查，要能夠清楚地看到試驗的進度，所有的操作流程、試驗數據和對各數據操作的人等，但不能刪改其數據，并對所查看的所有相關數據具有相應的打印功能以作為查看記錄。而數據的審核則是對試驗中的人員、數據等給予審核，以保證數據真實性和受試人員安全性。這些功能的操作均需電子簽名的驗證才可進行，而對數據產生的相關操作都會有所留痕，從而對其進行監控。

2.5 稽查留痕模塊

任何對系統數據的改動都應保留稽查痕跡，清楚顯示所作的改變即該文件被誰、在什么時候、為什么作了這一改動，以保護數據的真實性、完整性和機密性。對于系統中留痕模塊的設計要保證其貫穿在系統其他功能當中，可對所有的數據進行保留和查詢。當用戶對系統中的數據進行創建、修改或刪除時，系統將啟動稽查留痕模塊，記錄用戶操作數據的詳細信息。此信息應包括：數據的操作人、操作時間、操作類型及操作前、后的變化。同時，作為稽查留痕的數據其應是遞增的，按時間順序排列，并且為“只讀”屬性，不能被篡改。

3 質量控制體系對藥物臨床試驗管理系統的綜合控制

質量控制體系中的各功能模塊相互配合，形成完善的控制體系，以確保試驗過程及數據的科學、真實、可信，如圖3所示。

圖3 質量控制體系框架Fig 3 Quality controlsystem diagram

用戶登錄系統要先由電子簽名管理進行口令驗證、用戶權限控制進行權限識別后方能進入具有操作權限的界面進行操作，以防止未經授權者登錄和訪問任何臨床數據，使其具有安全性和保密性。在臨床試驗管理中，登錄用戶對系統數據進行增、刪、改操作時，先要通過電子簽名及權限判定功能確認其權限后，才能進行相關操作，而且此次操作的所有內容將由稽查留痕功能自動生成相應的操作記錄項，以防止篡改與破壞原始數據，并使每步操作責任到人，確保了數據管理的有據可查。登錄用戶對試驗相關文檔的上傳及試驗階段的變更申請，先要通過電子簽名及權限判定功能確認其權限后，提交到審核管理功能模塊由具有相應權限的用戶進行審核，對其科學性、完整性進行判斷。審核通過后文檔才能生效，試驗才能進入下一階段。具有質量監督職責的登錄用戶通過質量監督管理模塊可對整個試驗過程進行監控，包括儀器、藥品、試驗項目進展、受試者等。當質量監督員發現試驗中有問題時應及時反饋給項目負責人進行更正，保證其臨床試驗嚴格按照試驗方案進行。

4 總結和展望

藥物臨床試驗的電子化管理是臨床試驗發展的必然趨勢。國際的臨床數據管理正日益走向規范化，相應的臨床數據管理軟件系統也在不斷發展和更新。目前，國內的臨床試驗數據管理系統的開發和應用尚處于起步階段，電子化和規范化程度都較低。因此，我們要充分認識國內臨床數據管理上存在的不足和問題，學習先進國家的法規和做法，并積極建立自主品牌的臨床數據管理軟件系統，使我國的臨床試驗水平得到提高，能夠與國際接軌，參與國際競爭。因此，該類系統中質量控制體系的建立與完善十分重要，其是臨床試驗質量的可靠保證。希望在不久的將來，我國的臨床試驗數據管理水平能趕上國際先進水平，國內的臨床數據管理軟件系統能得到國際標準的認可，并在臨床數據管理中發揮關鍵性的作用。

[1]梁偉雄，溫澤淮，王 奇，等.中藥臨床試驗數據電子化管理的建設與展望[J].中藥新藥與臨床藥理，2006，17（3）：233.

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