甲磺酸普立地諾口腔崩解片的研制及質量評價Δ

田朋鑫，羅永煌，劉艷玲，聶延君（西南大學藥學院，重慶 400715）

甲磺酸普立地諾口腔崩解片的研制及質量評價Δ

田朋鑫＊，羅永煌#，劉艷玲，聶延君（西南大學藥學院，重慶 400715）

目的：研制甲磺酸普立地諾口腔崩解片并評價其質量。方法：以片劑崩解時限和口感為指標，單因素試驗篩選崩解劑和矯味劑；以交聯聚維酮（PVPP）、微晶纖維素（MCC）、聚維酮K30（PVP K30）和矯味劑用量占片重百分含量為考察因素，崩解時限為考察指標設計L9（34）正交試驗，評價及優化輔料處方并進行驗證試驗（含量、含量均勻度和累積溶出度等）。結果：崩解劑為4%PVPP且內外加比例為1∶1，矯味劑為阿司帕坦/甜菊素按6∶1的比例占處方量3%，MCC用量為15%，PVP K30用量為2%時，所制備的口腔崩解片表面光滑，口感良好，崩解時限為（21.85±2.3）s，4min累積溶出度達（98.01±0.83）%，含量和含量均勻度均在規定范圍內。結論：該口腔崩解片的處方及工藝合理，質量指標均符合口腔崩解片的要求。

甲磺酸普立地諾；口腔崩解片；正交試驗；研制；質量評價

口腔崩解片（Orally disintegrating tablets，ODT）是近年來國內外研究開發的一種新型固體速釋制劑，該片劑在口腔內可快速崩解、分散或溶解于唾液中，患者不需要水或只需少量水即可將藥物順利吞下，具有吸收快、起效快、肝臟首關效應小、生物利用度高、對胃腸道刺激小、服用方便等優點，特別適合老人、兒童及吞咽困難的患者[1]。此外，口腔崩解片為野外工作飲水不便的地質工作者、軍人以及地震災區人群等特殊情況的用藥也提供了方便。

甲磺酸普立地諾（Pridinol mesylate，PM）是一種具有骨骼肌松弛作用的中樞性抗膽堿藥[2]，適用于肌肉痙攣及伴有疼痛或收縮的運動障礙疾病，如腰背疼痛、頸肩腕癥候群、肩關節炎、脊椎變形等[3]。此類病癥發病突然，疼痛劇烈，而口腔崩解片溶出迅速，能夠迅速達到治療效果。研究[4]表明，PM對帕金森綜合征伴有的肌肉運動障礙也有一定治療作用，當帕金森患者癥狀較重時，自主咀嚼、吞咽極其困難，很難接受傳統片劑，而口腔崩解片的應用，極大增加了此類患者服藥的順應性。

目前，PM僅收載于《日本藥局方外醫藥品規格》（2002年版）[5]，其制劑主要在日本、韓國、阿根廷等國家和臺灣地區上市，口服劑型僅有普通片、包衣片和腸溶片，其規格均為每片4mg。2010年版的《中國藥典》中尚未收載PM及其制劑，其口腔崩解片的研究在國內外亦未見文獻報道。本課題組依照國外上市制劑的含量規格，先以單因素試驗篩選輔料，再以正交試驗優化處方，濕法制粒制備PM口腔崩解片，并對其體外崩解時限、溶出度、含量、含量均勻度等質量指標進行了初步評價，其部分技術研究已申請國家發明專利（CN101664393）[6]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

CJY-300B型片劑脆碎度測試儀、YPD-200C型片劑硬度儀、RCZ-6B2型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZP-19旋轉式壓片機（泰州市黎明制藥機械有限公司）；LC-20AD高效液相色譜（HPLC）儀（日本島津公司）。

1.2 試藥

PM對照品（美國Sigma公司，批號：P4419，純度：99.99%）；PM原料藥（重慶北碚現代應用藥物研究所合成，批號：090701，純度：99.88%）；微晶纖維素（MCC，安徽山河藥用輔料有限公司）；低取代-羥丙基纖維素（L-HPC，西安惠安纖維素化工有限公司）；交聯聚維酮（PVPP，美國國際特品公司）；交聯羧甲基纖維素鈉（CCNa，德國瑞登梅爾父子公司）；聚維酮K30（PVP K30，海南南杭藥業有限公司）；PM口腔崩解片（西南大學藥學院，批號：100301、100302、100303，規格：每片100mg）。

2 方法與結果

2.1 體外崩解時限測定

參照2003年9月國家食品藥品監督管理局（SFDA）藥品審評中心在《口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要》中的測定方法[7]，任取片劑6片，分別放入裝有2mL、（37±0.5）℃蒸餾水的小燒杯中，即刻計時，靜態條件下觀察其崩解情況。以完全崩解、且能通過2號篩網為準，記錄崩解時限，其崩解時限應小于1min。

2.2 處方篩選單因素試驗

2.2.1 崩解劑及內外加比例的篩選。經預試后以15%MCC為基礎崩解劑，再分別與3種常用的藥用級崩解劑，即PVPP、L-HPC和CCNa配伍（用量均為處方量的5%），固定原料藥及其他輔料比例，將片劑硬度控制在15～25N左右，以片劑體外崩解時限和外觀變化作為考察指標，篩選最佳崩解劑。結果，以PVPP作崩解劑，體外崩解時限最短，且吸水膨脹快，分散完全，無殘留片芯，詳見表1。

表1 3種崩解劑篩選結果Tab 1Results of screening three disintegrant（s

表1 3種崩解劑篩選結果Tab 1Results of screening three disintegrant（s

崩解劑PVPP L-HPC CCNa崩解時限/s 20.8±5.6354.6±11.3247.0±13.87崩解現象片劑在水中能夠快速溶脹，崩解速度最快，無片芯殘留崩解速度差，且片劑吸水膨脹慢，分散不夠完全，其中有1片出現片芯殘留水分浸潤速度稍慢，溶脹較差，但分散較完全，無片芯殘留

在確定PVPP為崩解劑的前提下，進一步考察PVPP內、外加的最佳比例。試驗將PVPP按3∶1、1∶1、1∶3內、外加3種方式進行，仍以片劑崩解時限和外觀變化為考察指標。結果，當PVPP內、外加比例為1∶1時，片劑的體外崩解時限最短，且無殘留片芯，詳見表2。

表2 PVPP內、外加比例篩選結果（Tab 2 Results of screening the inside-outside proportion of PVPP（

表2 PVPP內、外加比例篩選結果（Tab 2 Results of screening the inside-outside proportion of PVPP（

PVPP內、外加比例3∶11∶11∶323.2±8.3119.4±6.5828.1±8.94片劑吸水膨脹慢，較慢崩解，但分散完全，無片芯殘留片劑吸水膨脹快，能迅速分散，崩解速度最快，分散完全，無片芯殘留片劑吸水膨脹迅速，但分散的小顆粒較難崩解，達到崩解要求，且有1片出現片芯殘留崩解時限/s 崩解現象

2.2.2 矯味劑的篩選。經預試，以矯味劑量占處方量的4%為基礎，設計阿司帕坦和甜菊素比例分別約為2∶1、4∶1、6∶1。取處方粉末，按盲法分別置于6名健康志愿者口腔中，記錄口感。結果，阿司帕坦/甜菊素為2∶1時，味甜，但其后味苦，且有金屬味；阿司帕坦/甜菊素為4∶1時，味甜，略有金屬味；阿司帕坦/甜菊素約為6∶1時，味甜，能掩蓋藥物苦味，且無金屬味。故選擇阿司帕坦/甜菊素約6∶1為PM口腔崩解片的復合矯味劑。

2.2.3 基本處方設計。根據預試驗及單因素試驗確定基本處方為：PM原料藥4mg，MCC 15mg，PVPP 4mg，硬脂酸鎂1.5mg，微粉硅膠1.5mg，阿司帕坦3.4mg，甜菊素0.6mg，甘露醇70mg。將所有組分分別粉碎成細度在100目以上的細粉，采用濕法制粒壓片法，將PM與填充劑、內加崩解劑、矯味劑混勻，加入黏合劑制成軟材，20～40目篩制粒，45℃干燥，整粒；將整粒后的干顆粒與外加崩解劑、潤滑劑混勻，控制片重為100mg、硬度為15～20N壓片，制備PM口腔崩解片。

2.3 正交試驗

影響口腔崩解片質量的主要因素為處方主要輔料的用量。因此，以PVPP（%，A）、MCC（%，B）、PVP K30（%，C）、矯味劑（%，D）用量占片重百分含量為考察因素，采用4因素3水平設計L9（34）正交試驗，以片劑崩解時限為主要考察指標，評價并優化處方，結果見表3、表4，方差分析見表5。

表3 正交因素水平表Tab 3 Factors and levels

表4 正交試驗結果（Tab 4Results of orthogonal experiment（s

表4 正交試驗結果（Tab 4Results of orthogonal experiment（s

編號 因素123456789ⅠⅡⅢR A 1 1 1 2 2 2 3 3 3B 1 2 3 1 2 3 1 2 3C 1 2 3 2 3 1 3 1 2D 1 2 3 3 1 2 2 3 1體外崩解時限/s 21.0±5.0920.3±6.7727.7±7.5224.2±6.1529.9±7.9326.0±5.4233.6±8.8928.5±5.6230.7±6.3023.026.730.97.926.326.228.11.925.225.130.45.327.226.626.80.6

表5 方差分析結果表Tab 5 Results of variance analysis

由表4中極差R值的大小可知，各因素對體外崩解時限的主次關系為PVPP＞PVP K30＞MCC＞矯味劑。其優化水平組合為：A1B2C2D2，即PVPP用量為4%，MCC用量為15%，PVP K30用量為2%，矯味劑即阿司帕坦/甜菊素用量為3%。

2.4 含量測定方法

參照文獻[5]建立PM口腔崩解片含量測定方法。色譜條件為：色譜柱：島津C18（150mm×4.6mm，5μm）；流動相：含0.05mol·L－1辛烷磺酸鈉的甲醇-0.1%磷酸＝60∶40，流速：1.0mL·min－1；內標物：對羥基苯甲酸丁酯；檢測波長：215nm；柱溫：30℃。PM的保留時間為8.3min；取處方量空白輔料，以流動相溶解過濾，按上述色譜條件進樣，結果，其色譜峰對主峰無干擾，見圖1。

取PM對照品適量，用流動相溶解并配成質量濃度分別為0.01、0.02、0.04、0.08、0.16mg·mL－1的溶液，進樣3μL。以PM與內標物峰面積的比值（y）對質量濃度（x）進行線性回歸，得標準曲線方程為：y＝2.6361x+0.0236（r＝0.9999）。表明PM檢測濃度線性范圍為0.01～0.16mg·mL－1。其質量濃度分別為0.02、0.06、0.12mg·mL－1時的方法回收率分別為：（101.67±1.09）%、（100.51±0.59）%、（101.35±1.05）%；低、中、高濃度的日內RSD分別為0.62%、0.85%、1.07%，日間RSD分別為1.24%、1.09%、1.14%。

2.5 制備工藝驗證

PM在處方中的用量，參照文獻[5]中PM片的規格，即每片含PM 4mg。采用濕法制粒壓片法，照上述優化后的處方比例，將PM與填充劑、內加崩解劑、矯味劑混勻，加入黏合劑制成軟材，20～40目篩制粒，45℃干燥，整粒；將整粒后的干顆粒與外加崩解劑、潤滑劑混勻，壓片，制備PM口腔崩解片3批（批號100301、100302、100303），檢測其片劑的硬度、崩解時限、含量均勻度、含量和口感等質量指標，結果均符合口腔崩解片的相關質量要求[7]，詳見表6。

圖1 高效液相色譜圖A.空白輔料+內標；B.PM對照品+內標；C.樣品+內標；1.內標；2.PMFig 1 HPLC chromatogramsA.blank excipients and internal standard；B.PM reference substance and internal standard；C.sample and internal standard；1.internal standard；2.PM

表6 3批PM口腔崩解片質量檢查結果Tab 6 Quality examination of 3batches of PM orally disintegrating tablets

2.6 溶出度測定

參照《中國藥典》2010版二部附錄ⅩC片劑溶出度測定法（第三法）[8]，以37℃水為溶出介質，選擇轉速為50r·min－1。依法操作，分別于0.5、1、2、4、8、15、30、45min取樣3mL，同時補充同溫度同體積新鮮介質，用0.45μm濾膜過濾，取續濾液進樣，測定其溶出度。結果，PM口腔崩解片在1min時的溶出度達到（71.25±1.27）%，4min累積溶出度達到（98.01±0.83）%，詳見圖2。

3 討論

3.1 崩解時限

口腔崩解片為固體速釋制劑，美國食品藥品管理局（FDA）規定其崩解時限為30s內[9]，SFDA要求60s內[7]。因此，篩選合適的崩解劑及其內外加比例是成功制備口腔崩解片的關鍵。筆者最終篩選到的4%PVPP和15%MCC聯合使用作為崩解劑，完全達到了口腔崩解片的崩解時限要求。研究[10]表明，PVPP是PVP的高分子交聯聚合物，不溶于水及有機溶劑，但在水中能迅速溶脹，崩解性能優越；MCC具有海綿狀的多孔管狀結構，具有毛細管作用，但溶脹性差[11]。因此，PVPP與MCC的聯合應用，可能是其溶脹作用與毛細管作用互補增效，從而加快了口腔崩解片的崩解過程。

根據Washburn方程[12]，固/液界面接觸角即輔料的疏水性對水分的滲透有顯著的影響。PVPP和MCC為疏水性輔料，PVP K30為親水性輔料，本試驗篩選出（4%PVPP+15%MCC）/2%PVP K30的用量比為9.5∶1，此時PM口腔崩解片的崩解性最好，表明輔料的疏水性/親水性平衡對片劑的崩解性有重要影響。

3.2 矯味劑

口腔崩解片需在口腔內崩解，因此口感是很重要的一項質量指標。PM本身味苦，為改善其口腔崩解片口感，筆者最終篩選出阿司帕坦與甜菊素聯合應用作為矯味劑，二者合用占處方量的3%并按約6∶1比例加入時，能夠明顯掩蓋PM的苦味。阿司帕坦的甜度是蔗糖的180～300倍，熱量低，安全性高，代謝不需胰島素參與，對糖尿病、肥胖病患者亦適用；甜菊素的甜度是蔗糖的200～450倍，對熱、酸、堿穩定，不參與體內代謝[13]。二者聯用對PM有良好的矯味作用。

3.3 溶出度

目前尚無法定的方法測定PM口腔崩解片的溶出度。筆者參照文獻[8]方法，進行了介質體積選擇、轉速選擇、溶出均一性、溶出重現性、系統適用性、系統耐用性、溶液穩定性、準確度、精密度、標準曲線、最低檢測限和最低定量限等試驗，確立了PM口腔崩解片的溶出度測定方法（另文發表）。測定結果表明，PM口腔崩解片4min累積溶出度達到（98.01±0.83）%，與日本規定的PM普通片30min溶出80%相比，具有顯著的速釋效應。

圖2 PM口腔崩解片溶出曲線（x±s，n＝6）Fig 2 In vitro dissolution curves of PM orally dissolving tablet（sx±s，n＝6）

3.4 制備方法

目前口腔崩解片的制備方法主要有粉末直接壓片法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、濕法制粒壓片法等。其中粉末直接壓片法是最常用的一種方法，但對原輔料流動性有較高要求，且由于大量采用MCC，成品的口感可能存在較強砂礫感[14]。因此，本試驗按上述優化后的處方，采取濕法制粒制備口腔崩解片，其中崩解劑PVPP按1∶1內外加工藝（其中內加是將崩解劑與處方中其他成分混勻制粒，崩解劑存在于顆粒內部；外加則是在壓片前將崩解劑與顆粒混勻。崩解劑內、外加比例對崩解時限有較大影響），所制得的口腔崩解片符合相關質量要求，表明本處方科學合理，工藝簡單，質量易控，適合于工業生產，具有潛在的市場前景。

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Preparation and Quality Control of Pridinol Mesylate Orally Disintegrating Tablets

TIAN Peng-xin，LUO Yong-huang，LIU Yan-ling，NIE Yan-jun（College of Pharmacy，Southwest University，Chongqing 400715，China）

OBJECTIVE：To prepare orally disintegrating tablets containing pridinol mesylate and investigate its quality.METHODS：Disintegrants and correctants were selected by single-factor experiment with disintegration time and taste as index.The formulation was optimized by L9（34）orthogonal experiment with disintegration time as index using amount of PVPP，MCC，PVP K30and correctants as factors.And validation test was conducted（content，content uniformity and dissolution）.RESULTS：4%PVPP was selected as the disintegrant and the inside-outside proportion was 1∶1，3%correctant was aspartame/steviosin with proportion of 6∶1，15%MCC and 2%PVP K30were used.The orally disintegrating tablets were integrated and smooth with desirable taste and feel in the mouth.The disintegration time was（21.85±2.3）s and the cumulative dissolution percentage was（98.01±0.83）%within 4min.The content and content uniformity were up to specification.CONCLUSION：The prescription and technology are reasonable and the quality indexes conform to the requirement of orally disintegrating tablets.

Pridinol mesylate；Orally disintegrating tablets；Orthogonal experiment；Preparation；Quality evaluation

R971+.8；R943

A

1001-0408（2012）01-0048-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.01.17

Δ重慶市科技創新能力建設基金資助（CSTC，2009CB1010）

＊碩士研究生。研究方向：藥物分析學及藥劑學。E-mail：tianpengxin@yahoo.com.cn

#通訊作者：教授，碩士研究生導師。研究方向：新藥研發。E-mail：luoyonghuang@sohu.com

2011-02-23

2011-04-18）