“智能化用藥監控系統”在減少可預防藥物不良事件中的作用分析Δ

翟曉波，何志高，鮑思蔚，徐婷，方芳（.同濟大學附屬東方醫院藥劑科，上海00030；.復旦大學藥學院，上海 0003）

藥物不良事件（Adverse drug events，ADEs）是指與用藥相聯系的損害。ADEs中有相當一部分是可以預防的，如給老年患者靜脈滴注成人常規劑量阿米卡星而導致急性腎功能不全，因為阿米卡星成人常規劑量相對于老年人過大；又如，給冠心病合并高脂血癥患者靜脈滴注30%脂肪乳而導致急性心肌梗死，因為30%脂肪乳對高脂血癥患者禁用[1]。美國每年因ADEs耗費1 360億美元，有14萬人因此而死亡，其中約有一半是可以節省或避免的[2]，筆者對我院ADEs進行的相關研究表明，每一例原本可預防的ADEs可增加住院費用9 120元，延長住院時間11.2天，是不可預防的ADEs的近2倍[3]。鑒于其危害之巨大，如何通過信息技術降低其發生率成為研究熱點。

筆者在前期工作中針對現有“用藥監控系統”只能審查藥物相互作用、配伍禁忌等藥物-藥物之間關系的不足，對其進行革新，在上海大通醫藥信息技術有限公司提供的編輯工具中進行設置，實現我院常用1 400種藥物的“禁忌證”與患者病情診斷、實驗室檢查結果相鏈接[4]，并實現給藥劑量和頻次與患者年齡、體重、腎功能、體表面積相鏈接[5～7]，使之能審查藥物-疾病之間的關系，成功研發了“智能化用藥監控系統”。目前，我院的醫院信息系統（HIS）處方信息以天為單位導入到專用服務器上進行預處理，處理在后臺運行，待條件成熟后再進行同步監控。

本文結合實踐，對“智能化用藥監控系統”在減少可預防ADEs中的作用進行分析，旨在為醫院減少可預防ADEs提供參考。

1 資料與方法

1.1 ADEs的收集

研究時段為2008年8月1日－2010年7月31日，以神經內科、腎臟內科、消化內科收治的患者為研究對象，以在藥物治療過程中病情出現明顯的變化為信號，包括不適主訴、出現異常的癥狀和體征、異常的實驗室檢查結果和器械檢查結果[8]，判斷并收集ADEs。記錄發生ADEs患者的基本情況，填寫登記表。

在同一病區內選擇配對組，入選標準首先要求未發生過ADEs，然后按主要病情診斷、入院病情分級（一般、急、危）、年齡、性別、入院時間的順序一步步進行匹配，把上述指標大致相似的病例選入配對組，ADEs組與配對組的比例為1∶1，查明每個病例的住院費用和住院天數。

1.2 ADEs事件的判定和分類

對每一個可能的事件，均由1名醫師和1名藥師根據Naranjo評分表單獨進行評判，以判斷是否屬于ADEs，具體方法見文獻[8]。以致死、危及生命、殘疾、有后遺癥、使病程延長、需要住院為標準判斷是否為重度ADEs。與違反了用藥禁忌證、給藥劑量頻次不恰當等用藥錯誤（Medication error）有關的ADEs被認為是可預防的[9]。

當在ADEs的存在與否、嚴重程度、可否預防的評判上出現分歧的時候，則由醫師和藥師2人進行討論，從而達成一致，如仍有分歧，則請第3位醫師或藥師進行評判，得出最終的結論。對于這種方式評判的一致性，采用Kappa統計進行評估。分值在0.6以上說明評價結果相當可靠[9]。

1.3 干預方法與示例

1.3.1 干預方法。選擇神經內科、腎臟內科為試驗組，以消化內科為對照組。2008年8月1日－2009年7月31日，試驗組和對照組均不采取干預措施。2009年8月1日－2010年7月31日，在試驗組中以“智能化用藥監控系統”對處方進行審查，但一般情況下不直接進行干預，而是對審查出的各種類型的禁忌證和劑量、頻次等用藥錯誤警示進行整理、歸納，定期（通常1個月，有時1個星期）將結果反饋給醫師，并與之進行協商和共同探討，使醫師基本理解和接受；另外還采用授課、在《藥訊》中進行闡述等多種方式幫助醫師加深印象。對照組則始終不進行干預。

當偶爾遇到警示信息可能與已經發生的嚴重ADEs有關等緊急情況時，則直接進行干預。

1.3.2 “智能化用藥監測系統”干預示例。患者為84歲女性，因慢性腎功能不全CKD5期、冠心病、心房纖維顫動，心功能Ⅲ級（NYHA）、高血壓病3級（極高危組）、腦梗死后于2009年8月13日入院。予改善腎臟微循環、降壓、利尿等治療，暫未行血液透析。

8月21日開始予8.5%復方氨基酸注射液（樂凡命）250m L每天1次靜脈滴注（8月21日－8月22日）進行營養支持。8月22日，患者在靜脈滴注8.5%復方氨基酸注射液時，出現明顯氣促、端坐呼吸，雙下肺聞及干濕音，心率147次/m in，可聞及早搏，血壓190/100mmHg，經搶救后好轉。

“智能化用藥監控系統”8月22日出現“8.5%復方氨基酸（8.5%樂凡命）尿毒癥者禁用”的警示，如圖1所示。

圖1 “智能化用藥監控系統”警示界面Fig 1 Warning interface of the“intelligent drug usemonitoring system”

臨床藥師分析，患者存在心肌損害、心肌舒縮功能障礙的疾病基礎，加上靜脈滴注8.5%復方氨基酸注射液，其滲透壓為810mOsm，相當于血滲透壓的3倍，可加重心臟負荷[9]，從而誘發了急性左心衰竭。

將警示信息和相關分析告知醫師，醫師立即停藥。此后經過血液透析等治療，患者直到出院，未再有急性左心衰竭發作。

1.4 統計方法

采用的方法有Kappa統計、Wilcoxon符號秩和檢驗、卡方檢驗、R×C列聯表卡方檢驗、逐步多元線性回歸法。所有統計分析均應用SAS軟件包。

2 結果

2.1 各種類型的ADEs及引發的藥物

2008年8月1日－2010年7月31日，3個病區共收治5 476人次，共發生可預防的嚴重ADEs 94例，可預防的一般ADEs 65例，不可預防的嚴重ADEs99例，不可預防的一般ADEs243例，總共501例（需要說明的是，消化內科有97名患者因使用抗凝藥、非甾體類抗炎藥等引發上消化道大出血住院，10名患者因使用降血脂藥、抗結核藥等引發藥物性肝炎住院。這107例嚴重ADEs因屬于在院外發生，故沒有計算在內，并且也不納入以后的進一步研究）。本研究中對于評價ADEs是否存在、是否嚴重、是否可以防范的Kappa統計分值分別為0.72、0.74、0.70。

在可預防的嚴重ADEs中，發生頻率相對較高的有上消化道大出血：患者有近期胃及十二指腸潰瘍史，醫師予抗凝藥、非甾體類抗炎藥、茶堿類藥等，違反了禁忌證，從而引發；上消化道出血加重：同樣因使用上述藥物后發生上消化道出血，但醫師未停藥，違反了禁忌證，從而導致；腎功能不全加重、腎功能衰竭：因鹽酸左氧氟沙星注射液、注射用七葉皂苷鈉等對于腎功能不全患者劑量過大而引發；嚴重高鉀血癥：因患者本身存在腎功能不全，又沒有低鉀血癥，而醫師違反禁忌證補鉀和使用保鉀利尿藥，從而導致；急性左心衰竭、急性心肌梗死：因患者本身存在比較嚴重的心臟疾病，而醫師違反禁忌證使用復方甲氧那明膠囊、脂肪乳注射液、前列地爾注射液、注射用奧扎格雷鈉等，增加心臟負荷和心肌耗氧量等，從而引發[10]。

在可預防的一般ADEs中，發生頻率相對較高的有低血糖：因腎功能不全等疾病口服降血糖藥，違反了禁忌證，從而引發；低鉀血癥加重：因患者已有低鉀血癥，但醫師未停用排鉀利尿藥或未注意補充鉀離子，從而引發；高鉀血癥：因給予腎功能不全者補鉀和使用保鉀利尿藥所致。

在不可預防的嚴重ADEs中，發生頻率相對較高的有上消化道大出血：因使用抗凝藥、非甾體類抗炎藥、茶堿類藥、氯化鉀片、糖皮質激素類藥等而引發，但患者沒有消化道潰瘍史或醫師及時停藥，故未違反禁忌證；抗生素相關性腸炎：因病情需要使用抗生素而引發；藥物性肝炎：因病情需要使用各種抗菌藥物、抗癌藥、非甾體類抗炎藥等引發；腦出血：因病情需要使用抗凝藥、活血化瘀中藥而引發。

在不可預防的一般ADEs中，發生頻率相對較高的有皮疹、抗生素相關性腹瀉、白細胞減少、藥物性肝損傷：主要也是因病情需要使用抗生素而引發；低鉀血癥：主要由使用排鉀利尿藥引發，醫師及時停藥；高鉀血癥：主要因對腎功能正常患者使用保鉀利尿藥和補鉀而引發，故未違反禁忌證；低血糖：主要因病情需要使用胰島素、降血糖藥等引發。

2.2 ADEs嚴重程度與可預防性的關系

在193例嚴重的ADEs中，有94例為可預防的，99例為不可預防的，其中有14例直接或間接導致死亡，10例為可預防的，4例為不可預防的；在308例一般的ADEs中，僅有65例為可預防的，而有243例為不可預防的。可預防與不可預防ADEs組比較差異有統計學意義（R×C列聯表卡方檢驗，P＜0.01）。

2.3 試驗組與對照組用藥錯誤的發生率

2009年8月1日－2010年7月31日，以“智能化用藥監控系統”對處方進行監控，并對腎臟內科、神經內科顯示的各種用藥錯誤進行干預，而消化內科不干預。

關于抗菌藥物的用法用量，在腎功能正常的成年人中，主要是劑量或頻次不足，如注射用頭孢呋辛鈉和頭孢西丁鈉應每天至少3次靜脈滴注，而實際只用2次，可能影響抗感染效力。在腎功能不全者或老年人中，主要是劑量或頻次過大，如鹽酸左氧氟沙星注射液，患者肌酐清除率在20～49m L·min－1之間時，應該是每次0.2 g，每日1次靜脈滴注，首劑0.4 g，而實際予每次0.2 g，每日2次靜脈滴注；注射用鹽酸萬古霉素，患者肌酐清除率在30～50m L·m in－1之間時，應該是每日500～750mg分1～2次靜脈滴注，而實際予每次500mg，每日2～3次靜脈滴注；注射用頭孢他啶對65歲以上老年人每日最高劑量不超過3 g，而實際予每日4 g。以上情況均可能造成腎功能損害或中樞神經系統毒副反應。

關于非抗菌藥物的用法用量，在腎功能正常的成年人中，主要有：單次用量適中、頻次過多或不足，如替米沙坦片應該是每次20～80mg，每日1次口服，實際予每次80mg，每日2次口服，可能引發低血壓；法莫替丁注射液應該是每次20mg，每日2次靜脈滴注，實際予每次20mg，每日1次靜脈滴注，可能影響抑酸效力。單次用量過大、頻次適中或不足，如注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素應該是每次1支，每日1次靜脈滴注，實際予每次2支，每日1次靜脈滴注，可能引發低血糖或心動過緩；注射用鹽酸甲氯芬酯，應該是每次0.1～0.25 g，每日3次靜脈輸注，實際予每次0.5mg，每日1次靜脈輸注，可能引發抽搐、癲癇。單次用量不足、頻次適中，如利巴韋林注射液應該是每次0.5 g，每日2次靜脈滴注，實際予每次0.3 g，每日2次靜脈滴注，可能影響抗病毒效力。在腎功能不全者或老年人中，主要是用量過大或頻次過多，如培哚普利片，患者肌酐清除率小于30m L·m in－1時，應該是每次1mg，每日1次口服，實際予每次2mg，每日1次口服，可能引發低血壓；美洛昔康片，老年人應該是每次7.5mg，每日1次口服，實際予每次7.5mg，每日2次口服，可能損害胃黏膜和進一步損害腎功能。

關于與診斷相關的禁忌證，因醫師通常只錄入一個國際疾病分類（ICD-10）診斷，故警示出現比較少，如吲哚美辛栓對腎功能不全者禁用，違反此禁忌證可能加重腎功能損害；鹽酸甲氧氯普胺注射液對上消化道出血者禁用，違反此禁忌證可能使出血加重。

關于與檢驗值相關的禁忌證，警示比較多，如患者肌酐大于正常值，血鉀正常，10%氯化鉀注射液和氯化鉀片對腎功能不全者禁用，違反此禁忌證可能引發高鉀血癥；患者肌酐大于正常值，注射用七葉皂苷鈉腎功能不全者禁用，違反此禁忌證可能加重腎功能損害；患者大便隱血2個“+”以上，阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、多潘立酮片等消化道潰瘍者禁用，違反此禁忌證可能加重上消化道出血；患者甘油三酯＞2.26 mmol·L－1，30%脂肪乳注射液、中長鏈脂肪乳注射液高脂血癥者禁用，違反此禁忌證可能引發腦梗死、急性心肌梗死。

上述有關給藥劑量、頻次、禁忌證等警示，在前期研究中已有敘述，限于篇幅，在此不列出具體內容。試驗組與對照組用藥錯誤警示情況詳見表1、表2。

表1 2009年8月1日－2010年7月31日試驗組用藥錯誤警示例數及占處方量百分比Tab 1 Case number of medication error warnings and theirs percentage to prescriptions in the experiment group from Aug.1st，2009 to Jul.31st，2010

以每2個月時間段計，試驗組經過有效干預，用藥錯誤警示（包括抗菌藥物用法用量、非抗菌藥物用法用量、與診斷相關的禁忌證、與檢驗值相關的禁忌證）例數及占處方量百分比逐步下降，各個時間段比較有統計學意義（R×C列聯表卡方檢驗）。而對照組沒有變化。在此需要說明的是，對同一名患者連續幾天出現的相同內容的警示以1例計，連續幾天出現的相同處方以1張計。

表2 2009年8月1日－2010年7月31日對照組用藥錯誤警示例數及占處方量百分比Tab 2 Case number of m edication error warnings and theirs percentage to prescriptions in the control group from Aug.1st，2009 to Jul.31st，2010

2.4 干預前、后各種類型的ADEs的發生率

試驗組與對照組干預前、后可預防及不可預防ADEs情況比較詳見表3、表4。

表3 試驗組與對照組干預前、后可預防ADEs例數及發生率比較Tab 3 Com parison of casenumber and incidenceof preventableADEsbetween experimentalgroup and controlgroup before and after intervention

表4 試驗組與對照組干預前、后不可預防ADEs例數及發生率比較Tab 4 Com parison of case number and incidence of unpreventable ADEs between experimental group and controlgroup beforeand after intervention

如表3、表4所示，試驗組干預前、后可預防的嚴重ADEs及一般ADEs發生率比較有統計學意義（卡方檢驗）；而對照組干預前、后變化無統計學意義（卡方檢驗）。不可預防的ADEs發生率變化在2個同樣時間段內無統計學意義。

2.5 各種類型ADEs對住院時間和費用的影響

ADEs組與配對組的一般情況比較見表5；住院時間及費用比較見表6（注：表中括號內數值為95%可信限）。

表5 ADEs組與配對組的一般情況比較Tab 5 Com parison of norm al condition between ADEs group and matching group

表6 ADEs組與配對組住院時間及費用比較Tab 6 Comparison of the length of stay and extra costs ofhospitalization in ADEsgroup andmatching group

如表5、表6所示，共有465例ADEs匹配了配對組，有36例ADEs沒能找到適宜的配對組，故不納入進一步的分析研究。ADEs組與配對組年齡、性別、入院病情分級、出院疾病診斷數目均無統計學差異。各ADEs組與各自的配對組比較，其醫療費用均顯著增加、住院時間均顯著延長（P＜0.01，Wilcoxon符號秩和檢驗）。

2.6 各種類型ADEs使住院費用增加和住院時間延長的情況

選擇可能影響住院時間和費用的5個因素作為自變量，并進行量化，包括X1（年齡）、X2（性別：男＝1，女＝0）、X3（出院時的疾病診斷數目）、X4（入院時病情分級：一般＝0，急＝1，危＝2）、X5（ADEs：存在＝1，不存在＝0）。以住院費用和住院時間為應變量Y，在α＝0.10水平應用逐步多元線性回歸法進行分析，求得推算住院費用和住院時間的最優回歸方程[11]，見表7和表8。

從中可看出，住院時間最優回歸方程均包含自變量X5，也就是通過逐步多元線性回歸法剔除了其他因素后，所有類型的ADEs均顯著增加住院時間。在住院費用最優回歸方程中，嚴重ADEs包含自變量X5，而一般ADEs不包括X5，也就是嚴重ADEs顯著增加住院費用，但一般ADEs不影響住院費用。

表7 可推算各種類型ADEs住院費用的最優回歸方程Tab 7 Calculable optimal linear regression equation of thehospitalization costsof variousADEs

表8 可推算各種類型ADEs住院時間的最優回歸方程Tab 8 Calculable optimal linear regression equation of the length of stay of variousADEs

從各種類型ADEs的回歸方程可以得出，每發生1次可預防的一般ADEs，可延長住院時間4.9天；每發生1次可預防的嚴重ADEs，可增加住院費用19 242元，延長住院時間12.6天；每發生1次不可預防的一般ADEs，延長住院時間2.0天；每發生1次不可預防的嚴重ADEs，可增加住院費用15 999元，延長住院時間11.8天。可見，可預防的嚴重ADEs使住院費用和住院時間增加最多。

3 討論

同樣發生了上消化道大出血、高鉀血癥、低血糖、急性腎功能衰竭等ADEs，為什么有些可預防，有些不可預防呢？判斷的標準是，前者存在違反禁忌證、給藥劑量過大等用藥錯誤，而后者沒有用藥錯誤。

患者出院時疾病診斷數目和入院時病情分級是判定疾病嚴重程度的常用指標，與住院時間和費用顯著相關[12]，故將其作為自變量。回歸方程顯示，可預防或不可預防的一般ADEs可顯著延長住院時間，但不顯著增加住院費用，而出院疾病診斷數目和入院病情分級可顯著增加住院費用，其原因有待進一步探討。

61例可預防的嚴重ADEs使住院費用增加了61×19 242＝1 173 762元，使住院時間延長了61×12.6＝769天；70例可預防的一般ADEs使住院時間延長了70×4.9＝343天。如果將沒能匹配和不匹配配對組的發生ADEs的患者也包括在內，數目會更大。本研究還未將護工費、伙食費、精神損失等包括在內。從中不難看出，如采取有效干預措施使可預防的ADEs不發生，因此而挽回的經濟損失是巨大的，并且有可能使部分患者的生存期延長，甚至避免死亡。對不可預防的ADEs，如能早發現，并采取有效干預措施，也有可能減少損失。

消化內科尚有107例患者因在門診或院外用藥引發上消化道大出血和藥物性肝炎被收入院，因不屬于住院期間發生的ADEs，故沒有納入研究。假如匹配配對組，應該是住院費用和時間均為0的非住院患者，故其增加的住院費用和時間應該就是患者本身的住院費用和時間，量很大而不容忽視。如在社區或門診進行有效干預，舉例來說，對長期口服阿司匹林腸溶片的患者加強胃黏膜的保護，則可能顯著減少因上消化道大出血的入院率，節省住院費用和時間。

在試驗組中，隨著警示例數的顯著減少，可預防的嚴重ADEs從32例下降到21例，不統計其發生率降低，僅計算減少的11例可預防嚴重ADEs，就節省了211 662元住院費用，減少了139天住院時間。

按照2002年國務院頒布的《醫療事故處理條例》的定義，有很大一部分可預防的嚴重ADEs因為違反藥品說明書中的禁忌證或給藥劑量、頻次不正確而造成了不良后果，可歸類為醫療事故。它一方面增加患者住院時間、額外費用支出和死亡風險，另一方面促使醫患糾紛甚至醫療訴訟不斷發生。為在保護患者的同時保護臨床醫師，需要用藥監控系統具備非常靈敏的警示禁忌證和給藥劑量、頻次不正確的功能。這為“智能化用藥監控系統”的廣泛應用展現了美好的前景。

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