鹽酸氟桂利嗪口腔崩解片的穩定性研究

王景翔，于宏偉，曹德英，李濤，黃瑞彬（.石家莊學院化工學院，石家莊050035；.河北醫科大學藥學院，石家莊 05007）

鹽酸氟桂利嗪（Flunarizine hydrochloride，FH）為選擇性的鈣通道阻滯藥，對血管平滑肌有擴張作用，能顯著地改善腦循環和冠脈循環，并能預防血管的脆化性。臨床常用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化、腦出血恢復期、腦外傷后遺癥、內耳眩暈癥、冠狀動脈硬化等疾病的預防和治療[1，2]；其制成口腔崩解片后，不用水或用極少量水就可將藥物服下[3]，尤其適宜于腦血管疾病急性發作期及老年患者的服用。為制定該制劑的儲存條件和有效期，筆者研究了FH口腔崩解片的穩定性。

1 儀器與試藥

FA-2104B電子天平（上海精密科學儀器有限公司）；DK-98-1型電熱恒溫水浴鍋、101-2型電熱鼓風干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；YB-Ⅱ澄明度檢測儀（天津光學儀器有限公司）；LHS-100HC恒溫恒濕培養箱（嘉興中新醫療儀器有限公司）；SPD-10A高效液相色譜（HPLC）儀（日本島津株式會社）；N2010色譜工作站（浙江大學）。

FH對照品（石家莊華新制藥廠，批號：070216，純度：99.62%）；FH口腔崩解片（石家莊學院化學實驗中心藥物制劑實驗室制備，批號：080901、080902、080903，規格：每片5 mg）；甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純，水為高純水。

2 方法與結果

2.1 崩解時限測定

依據國家藥品評審中心發布的《口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要》（2003年9月）[4]的規定，取10 mL比色試管6支，內置26目工業篩網制成的篩籃，加入2 mL水，置于（37±0.5）℃恒溫水浴中保溫2 min，使試管內外溫度平衡；取樣品6片，每支試管中放入1片，采用靜態法測定崩解時限。以片劑接觸水面開始記時，至全部崩散為完全崩解，篩網上應無大顆粒殘留，用秒表記錄崩解時限，取平均值即為測定結果，測定3批樣品，崩解時限分別為18.9、19.6、18.2 s，均符合≤1 min的規定要求。

2.2 含量測定

2.2.1 色譜條件。色譜柱：Shimadzu ODS C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-磷酸二氫鉀溶液（0.01 mol·L－1，pH＝3.5）＝68∶32，流速：1.0 mL·min－1；檢測波長：254 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：20 μL。

2.2.2 對照品溶液制備。精密稱取于105℃干燥至恒重的FH對照品60 mg，置于50 mL容量瓶中，加入乙醇10 mL溶解后，加鹽酸溶液（稀鹽酸24 mL加水至1 000 mL）稀釋至刻度，搖勻，得對照品儲備液；精密吸取儲備液1 mL，置于100 mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，得濃度為12 μg·mL－1對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液制備。取FH口腔崩解片20片，精密稱定，研細；精密稱取細粉適量（約相當于FH 12 mg）置于100 mL容量瓶中，加乙醇10 mL溶解后加鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm濾膜濾過；再精密量取續濾液5 mL，置于50 mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，得供試品溶液。

2.2.4 干擾試驗。稱取處方量輔料適量，照“2.2.3”項下方法制備成輔料溶液。取輔料溶液和對照品、供試品溶液進樣測定，結果輔料對主峰無干擾；供試品與對照品溶液中主峰保留時間一致，無雜峰，色譜詳見圖1。

圖1 高效液相色譜圖A.對照品；B.供試品；C.輔料；1.FH Fig 1 HPLC chromatogramsA.substance control；B.test sample；C.excipient；1.FH

2.2.5 標準曲線制備。精密吸取對照品儲備液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mL分別置于25 mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻；依“2.1.1”項下色譜條件，各取20 μL進樣；以峰面積（A）對濃度（c）進行回歸分析，得回歸方程A＝31 250.67c－1 547.37（r＝0.999 9）；表明FH檢測濃度線性范圍為4.8～57.6 μg·mL－1。

2.2.6 回收率試驗。精密稱取FH對照品約4、5、6 mg各3份，按處方量加入相應的輔料，分別按“2.2.3”項下制備高、中、低（38.4、28.8、19.23 μg·mL－1）3個濃度的溶液，分別測定，計算回收率分別為99.26%、100.28%、101.27%，RSD分別為0.97%、1.26%、1.49%。

2.2.7 精密度試驗。取“2.2.6”項下高、中、低3個濃度的溶液，在同日內不同時間測定5次，計算日內RSD分別為0.85%、0.93%、1.06%；每天測定1次，連續測定5 d，計算日間RSD分別為1.21%、1.35%、1.59%。結果表明本方法精密度較好。

2.2.8 樣品含量測定。將樣品按“2.2.3”項下方法制備成供試品溶液，精密吸取20 μL注入色譜儀，記錄峰面積；另取對照品溶液同法測定。依外標法以峰面積計算FH的含量，以C26H26F2N2計，含量（標示量）應在90%～110%之間。測定3批樣品，含量分別為100.62%、101.53%和99.97%。

2.3 有關物質檢查

2.3.1 供試溶液制備。取FH口腔崩解片20片，研細，精密稱取細粉適量（約相當于FH 10 mg）置于100 mL容量瓶中，加乙醇10 mL溶解后加鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，制成每1 mL含100 μg FH的溶液，濾過，續濾液作為供試溶液。

2.3.2 對照溶液制備。精密吸取上述供試溶液1 mL，置于100 mL容量瓶中，加鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，制成每1 mL含1 μg FH的溶液，作為對照溶液。

2.3.3 方法專屬性考察。取3份供試溶液各10 mL，分別滴加6 mol·L－1的鹽酸、2 mol·L－1的氫氧化鈉溶液和30%的雙氧水各2滴，振搖，室溫放置20 min，過濾，取續濾液20 μL注入色譜儀，記錄色譜。另取2份供試溶液各10 mL，置于稱量瓶中，密塞，其中1份置于溫度為105℃的烘箱中加熱4 h，取出后放至室溫；另1份置于照度為（4 500±500）lx的澄明度檢測儀中放置1 d，過濾，同法測定，記錄色譜，見圖2。

圖2 破壞性試驗色譜圖A.酸破壞樣品；B.堿破壞樣品；C.氧化破壞樣品；D.高溫破壞樣品；E.光照破壞樣品；1.FHFig 2 HPLC chromatogram of destructive testA.destroyed by acid；B.destroyed by alkalization；C.destroyed by oxidation；D.destroyed by heat；E.destroyed by light；1.FH

圖2結果表明，樣品被破壞后產生的降解物雜質峰均能與主峰分離，該色譜系統可有效分離并測定降解物質，適用于樣品的有關物質檢查。

2.3.4 有關物質測定。精密吸取對照溶液20 μL注入色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%～20%；再精密吸取供試溶液與對照溶液各20 μL分別注入色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。如顯雜質峰，各雜質峰峰面積之和與對照溶液峰面積比較，計算有關物質含量，應不超過1%。測定3批樣品，結果有關物質含量分別為0.47%、0.26%、0.28%。

2.4 影響因素試驗

取實驗室制備的樣品（批號為080901），除去包裝后置于潔凈的表面皿中，分別在高溫、高濕和光照條件下進行穩定性的影響因素試驗，并于第5、10天取樣測定，考察其性狀、崩解時限、含量和有關物質[5]，結果與0 d比較，詳見表1。

表1 樣品影響因素試驗結果（n＝3）Tab 1Results of influence factors test of samples（n＝3）

從表1可見，高溫對樣品的影響較大，并且有關物質含量超標；口腔崩解片的吸濕性較強，但對光照較穩定。提示FH口腔崩解片應密封，在陰涼干燥處保存。

2.5 加速試驗

取3批樣品，選用雙鋁復合膜包裝材料模擬上市包裝，置于溫度（40±2）℃、相對濕度為（75±5）%的恒溫恒濕培養箱中放置6個月，分別于1、2、3、6個月末取樣測定，考察其性狀、含量、有關物質以及崩解時限，結果與0月對照，詳見表2。

表2 樣品加速試驗結果（n＝3）Tab 2Results of accelerated test（n＝3）

2.6 長期留樣試驗

取3批樣品，按選定的包裝材料進行包裝，置于溫度（25±2）℃、相對濕度為（60±10）%的恒溫恒濕培養箱中放置12個月，分別于0、3、6、9、12個月末取樣測定，考察其性狀、含量、有關物質和崩解時限，結果與0月對照，詳見表3。

表3 樣品長期試驗結果（n＝3）Tab 3Results of long-term test（n＝3）

表3結果顯示，樣品連續放置12個月各項質量指標變化較小，在選定包裝及儲存條件下穩定性良好。

2.7 有效期統計分析

選擇批號為080901樣品的長期試驗測定數值為例，以標示量（y）對時間（x）進行線性回歸，得回歸方程：y＝－0.465 3x+100.58（r＝0.989 3）；求出各時間點標示量的計算值（y′），然后計算95%單側可信限置信區間y′±σ；用x與y′、y′+σ、y′－σ作圖，從置信區間下界線的標示量90%處劃一條直線，自交點作垂線于x軸相交處，即為最短有效期[6，7]，結果見圖3。

圖3 有效期統計分析圖Fig 3 The term of validity statistical analysis

從圖3可見，FH口腔崩解片的最短有效期為24個月，與穩定性試驗結果推斷相符合。

3 討論

影響因素試驗中樣品在高溫和高濕狀態下性狀發生較大變化，尤其濕度的影響更大，這與片劑中加入大量崩解劑吸濕有關，因此不再進行95%濕度條件下的試驗。加速試驗中6個月的有關物質量增加近3倍，提示生產及內包裝環境應嚴格控制濕度，盡量減少半成品的周轉期限；成品也應在陰涼干燥處儲存，密封并在包裝盒內放置干燥劑。

采用雙鋁復合膜包裝的樣品經加速試驗，在規定的時間內各項質量指標均穩定，說明其包裝材料選擇較為適宜；模擬產品的上市包裝，進行長期試驗，檢驗結果表明該制劑質量穩定，在規定的貯藏條件下可以長期儲存，有效期暫定為2年。

[1]許云紅.鹽酸氟桂利嗪的臨床應用進展[J].中國醫學創新，2010，7（12）：191.

[2]王雪輝，左小磊.鹽酸氟桂利嗪的臨床新用途[J].中國現代藥物應用，2009，3（15）：129.

[3]陳 嵐，武新安，張國榮，等.口腔速崩片的研制[J].中國藥房，2001，12（11）：657.

[4]國家食品藥品監督管理局藥品審評中心.口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要[EB/OL].http：//www.cde.org.cn/.2003-08-03.2011-01-10.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄200-201.

[6]陳海峰.藥物建立有效期的考慮要點[J].中國新藥雜志，2009，18（19）：1 831.

[7]朱富根.BASIC語言求算藥物制劑穩定性試驗參數的程序[J].中國藥業，2008，17（11）：38.