吡柔比星與表柔比星在乳腺癌新輔助化療中的成本-效果分析

于飛，濮潤，崔一民，2，史錄文，3#（.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京009；2.北京大學第一醫院藥劑科，北京 00034；3.北京大學醫藥管理國際研究中心，北京 009）

乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤之一。乳腺癌新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NCT），即術前化療，具有降低腫瘤分期，提高可手術率和生存率等優點[1，2]，是乳腺癌臨床治療策略的重大進展之一，已在國內、外廣泛應用。抗菌藥物類腫瘤治療藥在腫瘤化療藥物中占有重要地位，其中吡柔比星（Pirarubicin）與表柔比星（Epirubicin）同屬于蒽環類抗腫瘤抗菌藥物[3]，近年來更成為腫瘤治療中不可或缺的藥物。二者都以DNA為靶作用部位，直接破壞腫瘤細胞DNA結構或DNA合成，使其在G2期細胞周期終止，導致腫瘤細胞死亡[4，5]。

近年來，我國乳腺癌的發病率明顯增高[6]。隨著腫瘤患者人數的增加，治療費用也在不斷上漲。腫瘤在嚴重影響生命健康的同時，也給患者家庭、社會和國家帶來沉重的經濟負擔。有研究[7]顯示，惡性腫瘤已成為我國人群經濟負擔最高的慢性非傳染性疾病。因此，臨床在選擇治療方案時，不僅要考慮藥物的療效與安全性，同時也要考慮經濟上的可負擔性。本文通過對比吡柔比星與表柔比星為主的乳腺癌新輔助化療方案的成本-效果，為臨床經濟適當地合理使用化療藥物治療乳腺癌提供依據，以促進藥物資源的有效利用。

表1 一般資料比較Tab 1 Comparison of general information

表2 2組具體化療方案比較Tab 2 Comparison of material chemotherapy between 2 groups

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采取回顧分析法，選擇2008年1月－2009年12月北京大學腫瘤醫院乳腺癌患者441例進行新輔助化療。收集其住院及門診的病歷資料，匯總統計所有病例的臨床癥狀、體征、各項檢查結果、診斷結果、治療方案、手術情況等。參考《乳腺癌臨床實踐指南》2009年版[8]的乳腺癌判定標準，全部均經細針穿刺細胞學檢查或空芯針活檢或其他組織學檢查證實；術前經吡柔比星+環磷酰胺+氟尿嘧啶方案（CTF）或表柔比星+環磷酰胺+氟尿嘧啶方案（CEF）進行4個周期的新輔助化療，有明確評估結果的病例；既往未行任何放化療及內分泌治療；不伴有其他惡性腫瘤或嚴重臟器疾患；Karnofsky評分在70分以上、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分為0分。排除有嚴重臟器疾患、其他惡性腫瘤及妊娠期婦女；有腫瘤發病史患者；依從性差，不能按要求接受治療及隨訪者；治療期間合并使用其他可能影響療效觀察藥物的患者。將符合標準的188例患者，按治療方案的不同分為CTF組（91例）和CEF組（97例）。CTF組年齡（45.69±8.324）歲，CEF組年齡（49.36±8.788）歲。2組在年齡、絕經情況、疾病組織學分級、腫瘤TNM分期（2003版美國腫瘤聯合會[9]標準）及激素受體等情況方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 治療方法

CTF組：環磷酰胺（CTX，江蘇恒瑞制藥有限公司）500 mg·m－2，氟尿嘧啶（5-FU，上海旭東海普藥業有限公司）450～650 mg·m－2，吡柔比星（THP，深圳萬樂藥業有限公司）30～50 mg·m－2，靜脈滴注；CEF組：CTX（江蘇恒瑞制藥有限公司）500 mg·m－2，5-FU（上海旭東海普藥業有限公司）450～650 mg·m－2，表柔比星（EPI，無錫輝瑞制藥有限公司）50～100 mg·m－2，靜脈滴注。

2組每進行1次化療，口服維生素B6片（1 000 mg）、維生素C片（6 g）、葡醛內酯片（5 000 mg）、雙環醇片（450 mg）、昂丹司瓊片（40～80 mg），靜脈滴注地塞米松（10 mg）、維生素C（3 g）、托烷司瓊（10 mg）等，進行輔助用藥預防不良反應。劑量和用法根據患者具體情況各有不同。

2組化療方案均采用21 d或28 d為1個療程，共4個療程。每個療程第1天，第1、3天，第1、5天或第1、8天給藥。2組具體化療方案比較見表2。

1.3 療效判定標準

新輔助化療前、后，通過臨床體檢、B超或MRI等檢查手段測量腫瘤原發灶體積及淋巴結情況。評定標準：按照世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[10]進行療效評估。病理學完全緩解（pCR）：手術標本中原發腫瘤區已無浸潤癌細胞；臨床完全緩解（cCR）：臨床檢查腫瘤完全消失；臨床部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少＞50%；病情穩定（SD）：腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少＜50%，或增加＜25%；疾病進展（PD）：腫瘤最大直徑與其最大

垂直徑的乘積增加＞25%。總有效率＝（pCR例數+cCR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.4 安全性評價

按WHO化療毒副作用分級標準將毒性分級為0～Ⅳ度。每2周進行1次血常規檢查，每個療程進行1次血液生化檢查等，進行2種藥物的不良反應評價。

1.5 統計學方法

由經過培訓的2位數據錄入員獨立錄入臨床病例報告表中所有數據，對數據進行核對排除錄入錯誤，同時實施邏輯查錯。其后再隨機抽取5%～10%的數據與原始數據進行人工核對以保證數據錄入質量。

采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計、分析，根據數據本身特征進行t檢驗、χ2及其他非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表4 2組不良反應比較（n，%）Tab 4Comparison of ADRs between 2 groups（n，%）

表5 2組成本比較（元）Tab 5Comparison of cost between 2 groups（yuan）

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

2種治療方案的總有效率和pCR率，經Pearsonχ2檢驗比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組方案療效比較（n，%）Tab 3Comparison of efficacy between 2 groups（n，%）

2.2 不良反應

2種治療方案均有一定程度的骨髓抑制。其中，白細胞、粒細胞數、血紅蛋白下降發生率較高，血小板減少的發生率略低。2組除中性粒細胞下降、血紅蛋白減少不良反應比較，差異有統計學意義（P＜0.05）外，其余不良反應比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。其中，CTF組中性粒細胞下降嚴重不良反應發生率與CEF組比較，差異也有統計學意義（P＜0.05）。所有發生不良反應的病例，經相應的升白、補血、退燒、抗菌藥物等處理后癥狀緩解或消失，仍完成整個療程。無因不良反應而中斷治療患者。2組不良反應比較詳見表4。

2.3 成本的確定

成本是指人們所關注的某一特定方案或藥物治療所消耗的資源價值，包括直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本包括直接醫療成本和直接非醫療成本。直接非醫療成本包括家屬陪護、食宿、交通等費用，受個別條件影響差別較大，且不易統計，本研究僅將家屬陪護費用計算在內。間接成本指因疾病造成的缺勤、勞動力下降或喪失、死亡等引起的損失。由于患者ECOG體力狀況評分基本為0分，即可以正常活動，故誤工費僅計算住院及門診當日范圍內。另外，隱性成本指藥物治療給患者帶來的痛苦和生活不便等，無法用貨幣確切表示，由于本研究是回顧性研究，無法對隱形成本進行測評，故不計算在內。

患者完成全部新輔助化療的總成本＝治療藥品價格×藥品用量+單次治療費×治療服務次數+材料費×材料用量+床位費×天數+護理費×護理服務次數+其他檢查、實驗室檢查項目單位成本×項目服務次數+間接成本。藥品、實驗室檢查、其他檢查、治療費用等各項價格按2009年北京市統一醫療服務價格計算。

其中，化療方案的治療檢查成本及不良反應的治療檢查成本等，均以各項形式分配到藥品、材料、治療費用、住院費用、護理費、相應的其他檢查及實驗室檢查費用等項目中去，不再單列項進行計算。故因不良反應而產生的費用變化，在此次研究中只能從整體的治療成本上來體現。

所有數據均在2008－2009年間收錄，藥品價格及其他價格無變化。新輔助化療時間較短，一般為4個月以內。基于數據統計與計算的方便原則，本研究不對藥品成本做貼現研究。2種方案的總成本統計結果經非參數檢驗，有顯著性差異（P＜0.05）。其中，藥品總費用、化療藥物成本、檢查費及總費用均有顯著性差異（P＜0.05），而其他成本無顯著性差異（P＞0.05），詳見表5。

2.4 成本-效果分析

成本-效果分析是藥物經濟分析與評價的基本方法之一，即從衛生計劃方案的成本和效果方面對其經濟效果進行分析與評價。成本-效果比（C/E）即每提高1個有效率百分點所需花費的成本。增量成本-效果比（ΔC/ΔE）則是每增加1個單位效果所花費的增量成本，以成本較低的CTF方案為參照，進行增量成本-效果比較。2種化療方案的成本-效果分析見表6。

表6 成本-效果分析Tab 6 Analysis of cost-effectiveness

由表6可知，CTF方案的成本-效果比（198.59）遠低于CEF方案（248.73），表明乳腺癌新輔助化療獲得相同的效果，CTF方案所需成本更低，CTF化療方案的藥物經濟性更優。

2.5 敏感度分析

敏感度分析（Sensitivity analysis）是經濟學評價中最廣泛采用的處理不確定因素的一種方法，是評價經濟學模型可靠性的一個過程。它通過幾個主要變量在一定范圍內的變動，分析檢查對結果帶來的影響，是否會影響到結果或結論的穩定性。假設吡柔比星的價格上調20%，進行敏感度分析，結果見表7。

表7 敏感度分析Tab 7 Analysis of sensitivity

由表7可知，當吡柔比星的價格上調20%時，其成本-效果比（214.88）仍比CEF方案（248.73）低，表明CTF方案的藥物經濟性更具優勢。

3 討論

本研究抽取北京大學腫瘤醫院188例乳腺癌患者，采用回顧性病例對照方法，研究了CTF或CEF方案進行4個周期的新輔助化療的臨床效果。結果表明，2種化療方案均較滿意且無顯著性差異（P＞0.05）。對2種方案進行成本-效果分析發現，CTF方案的化療成本較低，成本-效果比更低，表明吡柔比星為主的輔助化療方案更具有經濟性優勢。

由表5可知，2種方案的非藥品成本除檢查費用外無顯著性差異（P＞0.05），故影響總成本的主要因素是藥品成本。其中，吡柔比星的非化療用藥品成本略高，分析原因應為其不良反應發生率略高于表柔比星。但影響藥品成本差異的決定性因素是化療藥物的價格，吡柔比星方案比表柔比星方案節省6 000余元。

本研究在病例的入組上，設定入組條件為以CTF或CEF方案進行21 d或28 d為1個周期的治療，共4個周期。但在實際臨床中，若以上述2種方案治療1～2個周期后，由于不良反應無法耐受或經MRI或B超進行評效，結果顯示無效時，臨床醫師會根據實際情況改用其他治療方案。而本研究的入組條件設定未將此類病例入組，臨床效果和不良反應發生率會存在一定偏倚，有效性相對偏高，不良反應發生率相對偏低。但是2組同時存在這樣的情況，故對比較的結果影響不大。

由于本研究是回顧性研究，受客觀條件限制較大，無法測算隱性成本及效用值。而對于腫瘤這樣一種影響患者生存質量的疾病來說，生存質量及效用是十分重要的。本研究的化療均在門診進行，故對輕度不良反應，即無住院處理記錄的不良反應治療無法進行數據采集，此部分數據的缺失可能會對不良反應發生率及成本有一定影響。在療效與成本的分析方面，由于病例取自2008－2009年間，且每例患者總療程共約4個月，未進行貼現處理，結果可能有一定的偏差。本研究和資料收集僅限于一家醫院，多中心研究未能開展，因此外推有一定限制。

此項研究目的不是簡單的降低醫療成本，而是為促進合理用藥，確保藥物資源能夠得到充分利用，以實現患者健康狀況的最大程度改善。研究結果一方面讓更多的醫師能夠在保證療效的基礎上，更多考慮患者的支付能力，選擇更經濟的藥物，減少疾病負擔；另一方面提供給政策的決策者更多的藥物經濟性的信息，在基本藥物遴選和各級醫療保險目錄遴選時有據可依，促進國家的公共衛生資源得到更加充分的利用。在藥品具有同等醫療效果的前提下，降低藥費在醫療費用中的比重，減輕患者疾病負擔，避免醫療資源的浪費。同時，總體上降低“社保”支出費用，提高“社保”費用使用率，從整體上控制藥品費用的增加，實現衛生資源的優化配置，發揮最大的社會效益與經濟效益。

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