頭孢菌素類藥物致老年人不良反應的文獻分析

范 銘（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院，上海 201199）

頭孢菌素屬于β-內酰胺類抗菌藥物，通過與細菌內膜上青霉素結合蛋白結合，抑制細菌細胞壁的合成，而起到殺菌作用。由于頭孢菌素抗菌譜較廣、毒性低、可耐青霉素酶、品種多等特點，在全球范圍內的銷售額約占抗感染藥銷售總額的40%[1]，占我國2007年抗感染藥銷售總額的45.9%[2]，是臨床應用最為廣泛的抗菌藥物，其所致的藥物不良反應（ADR）也隨之不斷出現。2006年的統(tǒng)計顯示[3]，頭孢菌素是我國引起老年人嚴重ADR的主要藥品種類（10.46%）。現將其致老年人ADR的文獻資料進行統(tǒng)計與分析，以供臨床用藥參考與借鑒。

1 資料與方法

以“頭孢”為題名檢索詞，檢索萬方數據庫（1998－2010年）中有關頭孢菌素類藥物致老年人ADR的文獻資料，排除標準：（1）非病例報道；（2）重復報道；（3）藥名不詳；（4）超量應用；（5）藥物配伍不當；（6）非老年人病例報道。經檢索，符合篩選標準的頭孢菌素類藥物致老年人ADR的文獻資料共有240篇，包含270例病例。涉及4代頭孢菌素、酶抑制劑復合制劑、頭霉素類、拉氧頭孢烯類等共24個品種。其中，第3代頭孢158例（58.52%）、第1代頭孢40例（14.81%）、酶抑制劑復合制劑32例（11.85%）、第4代頭孢19例（7.04%）、第2代頭孢16例（5.92%）、頭霉素類4例（1.48%）、拉氧頭孢烯類1例（0.37%）。位居前6位的品種依此為頭孢哌酮（47例、17.41%）、頭孢曲松（42例、15.56%）、頭孢他啶（35例、12.96%）、頭孢哌酮舒巴坦（31例、11.48%）、頭孢噻肟（21例、7.78%）、頭孢唑啉（20例、7.41%）。將所有病例輸入Excel表格，按使用品種、患者年齡、性別、給藥途徑、原患疾病、發(fā)生時間、預后等進行歸納與分析。

2 結果

2.1 一般資料

病例性別與年齡分布見表1；原患疾病見表2。給藥途經中，248例（91.85%）為靜脈滴注，10例（3.70%）為口服，9例（3.33%）為靜脈推注，2例（0.74%）為肌肉注射，1例（0.37%）為皮下注射。

表1 性別與年齡分布（n）Tab 1Age and sex distribution（n）

2.2 ADR發(fā)生時間

頭孢菌素致ADR發(fā)生時間見表3。

表2 原患疾病Tab 2 Primary diseases of patients

表3 ADR發(fā)生時間Tab 3 Onset time of ADR

2.3 ADR構成與表現

頭孢菌素致ADR表現形式各異，可累及神經、肝腎、血液、呼吸、消化、心血管、運動等人體各系統(tǒng)，詳見表4。

表4 臨床表現（n）Tab 4Clinical manifestations（n）

2.4 過敏史、預后與轉歸

所有病例中，無過敏史者47例（17.41%），有過敏史者25例（9.26%）。其中，對青霉素過敏者12例，對1種頭孢過敏者5例，對磺胺過敏者3例，對其他藥物過敏者5例。有2例對至少2種以上藥物過敏。

皮試者共47例（17.41%），39例頭孢皮試陰性，8例青霉素皮試陰性。有頭孢用藥史者30例（11.11%），其中11例為同種藥物用藥史，1例同時有青霉素用藥史；另有青霉素用藥史者8例（2.96%）。經對癥處理后，134例病例（54.03%）于1 min至24 h內緩解或痊愈，88例（35.48%）在7 d內痊愈，其余病例均于90 d內痊愈。

有21例（7.78%）死亡，遠高于16歲以下青少年兒童的2.43%[4]，這可能與老年患者易出現超敏反應、過敏反應有關。引起死亡的頭孢類共10種，主要為頭孢曲松和頭孢哌酮舒巴坦，均為5例（23.81%）。20例（95.24%）為靜脈滴注用藥；13例（61.90%）為過敏性休克。另有1例的預后結果不詳。

2.5 因果關系評價

依據國家藥品不良反應監(jiān)測中心的ADR報告表中有關ADR分析的5個問題，對所有病例進行關聯性評價。270例病例中，評價為“肯定”的有19例（5.64%），“很可能”的為242例（91.87%），“可能”的為9例（2.48%）。

3 討論

3.1 重點人群與發(fā)生時間

由表1可見，發(fā)生ADR的男、女性別比例＞3∶2。表3顯示，發(fā)生時間從即刻到數日以后都有，以1 d內的為多（47.78%），尤其是用藥后30 min內（33.33%）；有39例發(fā)生于用藥5 min內，其中10例為即刻發(fā)生。用藥途徑以靜脈滴注為主，共248例（91.85%）。鑒于此，臨床應注意觀察患者用藥前、后的體征變化，尤其是對靜脈滴注用藥患者，應對其進行正確的用藥指導，同時提醒護士注意靜脈藥物常規(guī)靜脈滴注速度[5]，以減少ADR的發(fā)生；應重點關注65歲以上的老年人群，重點時段為首次用藥的前30 min。

3.2 涉及品種與主要ADR表現

過敏性休克（26.58%）、精神異常（13.92%）、雙硫侖反應（10.13%）是第3代頭孢菌素的主要ADR；中樞神經系統(tǒng)損害（42.10%）是第4代頭孢菌素的主要ADR；第1代頭孢菌素（35.00%）、酶抑制劑復合制劑（31.25%）、第2代頭孢菌素（25.00%）的主要ADR均為過敏性休克。標注生產廠家資料的100例病例中，國產品種為85例（85.00%），合資品種10例（10.00%），進口品種5例（5.00%）。所涉品種以第3代頭孢及其酶抑制劑復合制劑為主，共190例（70.37%）；位居前5位的品種均為第3代頭孢及其酶抑制劑復合制劑。提示第3代頭孢菌素及其復方制劑占臨床治療的主導地位[6]，也與老年人感染后，常常病情較重，抗菌藥物使用的起點較高有關。鑒于第3代頭孢菌素類藥物過敏反應發(fā)生率呈上升趨勢，其過敏性休克的發(fā)生率居頭孢菌素之首[7]，臨床應對第3代頭孢的安全性引起足夠重視。

3.3 過敏性休克

頭孢菌素致ADR的主要表現形式是過敏性休克（27.04%）。發(fā)生過敏性休克的共73例，男性37例，女性35例，性別不詳者1例；無過敏史者21例（28.77%），有過敏史者12例（16.44%）。其中，對青霉素過敏者7例，對其他頭孢過敏者5例；有頭孢用藥史者18例（24.66%），有青霉素用藥史者3例（4.11%）；用藥途徑以靜脈滴注為主（60例，82.19%）。誘發(fā)過敏性休克的頭孢及其酶抑制劑復合制劑共17種，位居前3位的品種依此為頭孢曲松16例（21.92%）、頭孢哌酮13例（17.81%）、頭孢哌酮舒巴坦11例（15.07%）。發(fā)生于用藥首日的有67例（91.78%），其中用藥5 min內發(fā)生的為34例（46.58%），10 min內發(fā)生的為13例（17.81%）。經對癥處理后，除1例外，有59例（98.33%）于當日好轉或痊愈，其中44例（73.33%）為60 min內即好轉或痊愈。有13例（17.81%）死亡，遠高于林輝龍[8]報道的8.84%。過敏性休克是頭孢菌素致老年人ADR的主要死亡原因（67.92%），也是抗菌藥物致藥源性死亡的首要原因[9]。提示無過敏史、無用藥史的首次用藥患者是重點關注人群，尤其是靜脈滴注用藥患者；用藥的前10 min和發(fā)生過敏性休克后的60 min是防范與治療的關鍵時間。

3.4 神經系統(tǒng)

3.4.1 精神異常 精神異常是神經系統(tǒng)ADR的主要表現（36.99%），導致精神異常的有7種頭孢，主要為頭孢他啶（14例，48.89%）；均為靜脈滴注用藥；均為用藥8 d內發(fā)生；經停藥等對癥治療，均于7 d內好轉或痊愈。有13例（48.15%）為尿毒癥患者。有資料[10]顯示，頭孢他啶在中、重度腎功能損害患者體內的消除半衰期延長；其可以透過血腦脊液屏障，腦脊液穿透率高[11]，所致ADR以中樞精神系統(tǒng)障礙為主[12]。值得注意的是，統(tǒng)計資料中的26例尿毒癥或腎衰患者，均出現了中樞神經系統(tǒng)損害的癥狀，其中精神異常14例（53.85%）、癲癇4例（15.38%）。血腦屏障通透性改變、藥物排泄率降低、游離藥物濃度增高，三者共同構成了頭孢菌素對老年腎功能不全患者中樞神經系統(tǒng)的損害機制[13]。提示對于老年患者和腎功能不全的患者，用藥時應監(jiān)測腎功能指標、選擇適宜的用藥與透析方案，必要時進行血藥濃度監(jiān)測，都是有益的。尤其是使用腎臟代謝為主的第1代頭孢菌素（如頭孢唑啉、頭孢拉定）和頭孢他啶時，還應避免與有腎毒性的藥物聯用。

3.4.2 雙硫侖反應 發(fā)生雙硫侖反應的頭孢及其酶抑制劑復合制劑共5種，主要為頭孢哌酮（14例，58.33%）。雙硫侖反應是神經系統(tǒng)ADR的主要表現之一（32.88%）。靜脈滴注為主要用藥途徑，共23例（95.83%）。發(fā)生時間從用藥首日到停藥數日以后都有。23例（95.83%）為飲酒后發(fā)生雙硫侖反應；均于當日好轉或痊愈。由于老年男性患者多有煙酒嗜好，提示臨床在使用頭孢及其酶抑制劑復合制劑期間及用藥后1周內，應建議患者避免飲酒，尤其是使用具有硫甲基四氮唑基團取代基的頭孢哌酮、頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢替安、拉氧頭孢等[14]時，在近似中性的水溶液中該結構易水解出甲基四氮唑硫醇，以硫酮或重排形成與雙硫侖相似的化學結構而抑制了乙醛的代謝[14]。

3.5 血液系統(tǒng)

溶血（7例、25.00%）是血液系統(tǒng)的主要ADR之一；均為靜脈滴注。引起溶血的有3種頭孢，主要是頭孢曲松（5例，71.43%）；均于用藥7 d內發(fā)生，30 d內好轉或痊愈。有資料顯示，導致藥源性溶血性貧血最多的是頭孢菌素（20.80%），頭孢曲松又占其37.50%[15]；頭孢曲松引起的溶血性貧血屬于免疫復合物型[16]，為藥物反復刺激機體后，引發(fā)抗體補體反應，引起的溶血反應。提示貧血為老年人臨床常見疾病，臨床應注意對生理性和藥源性貧血的鑒別診斷；對于需長期應用頭孢菌素的老年患者，應注意對血象的檢查，全程、定期監(jiān)測。

3.6 心血管系統(tǒng)

有3例心律失常病例，分別為頭孢哌酮、頭孢唑啉致心律失常和五水頭孢唑啉致室性心律失常，均為靜脈滴注；均為用藥首日30 min內發(fā)生。抗感染藥是最常見的致心律失常藥物之一[17]，而頭孢菌素是最常用的抗感染藥，其誘發(fā)心律失常的機制可能為：誘發(fā)異位沖動、傳導異常、延長QT間期、增加心室肌復極離散度、觸發(fā)后除極、折返激動和自主神經失衡等[17]。鑒于心臟ADR可導致嚴重后果，而老年人又多伴有心臟病等基礎性疾病，臨床更應對此引起警惕。

3.7 頭孢皮試

對于頭孢的皮試，有的用同種頭孢，有的用1種頭孢代替所有品種，有的用青霉素代替。有調查顯示[18]，在醫(yī)院不同病區(qū)中，頭孢類藥物以原藥作為皮試液來源的占69.7%，以青霉素作為皮試液來源的占12.0%。頭孢菌素類藥物本身無免疫原性，不引發(fā)過敏反應，其高分子聚合物雜質才是主要的過敏原。頭孢菌素7位側鏈和青霉素6位側鏈是二者交叉過敏的結構基礎；二者側鏈結構越相似，交叉過敏反應越強[19]。青霉噻唑基是引起青霉素類抗菌藥物過敏反應的物質基礎和共同抗原決定簇[20]，頭孢菌素類不能形成像噻唑基那樣穩(wěn)定的共同抗原決定簇，只能形成以其分子結構中的R1側鏈為主的各不相同的抗原決定簇[19]。有試驗顯示，青霉素與頭孢類藥物之間存在著8.33%的交叉過敏反應和1.53%非完全的交叉過敏反應；頭孢菌素類藥物間也存在著0.098%的交叉過敏和0.489%的非交叉過敏反應[21]。提示為了確保頭孢皮試的準確性，皮試用藥以同廠家、同批號的原藥配制為佳。

4 小結

頭孢菌素是臨床應用廣泛的抗菌藥品種，其所引起的ADR多種多樣；呼吸道感染是老年人常見感染性疾病。表2顯示，原患疾病為各類呼吸道感染的有173例（64.07%）。鑒于此，臨床在使用時，應注意觀察患者體征變化，加強對患者肝、腎功能的監(jiān)測，制定個體化的給藥方案，必要時輔以血藥濃度監(jiān)測，可防止嚴重ADR的發(fā)生。同時，應鼓勵推廣頭孢皮試的規(guī)范化、制度化，以確保用藥安全。

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