蓮必治注射液致腎功能損害56例文獻分析

李靜，韓勇（1.湖北宜昌市第二人民醫院藥劑科，湖北宜昌443000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 430022）

蓮必治注射液為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯滅菌水溶液，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，臨床上用于感冒、肺炎、急性扁桃體炎和細菌性痢疾的治療[1]，并在免疫調節、抗腫瘤、治療心血管和消化系統疾病等方面展示了良好的應用前景[2]。隨著臨床廣泛應用，其不良反應（ADR）報道日益增多，常見的有皮疹、頭暈、胃腸道反應，嚴重的可出現過敏性休克、急性腎功能衰竭等，其中腎功能損害的ADR引起人們的廣泛關注。為了進一步探討蓮必治注射液致腎功能損害的特點與規律，筆者檢索了2000－2010年國內醫藥期刊中有關個案報道，并進行統計、分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索維普信息資源系統中文科技期刊數據庫、萬方數據資源系統中國數字化期刊群，以“蓮必治”為關鍵詞，查詢2000－2010年國內公開發行的主要醫藥期刊報道的文獻。排除同一病例在不同期刊的重復報道的文獻后，得到31篇文獻，共計56例患者。

1.2 方法

采用文獻計量學方法，統計發生腎功能損害患者的年齡、性別、過敏史、ADR出現時間、原患疾病、用藥情況、主要臨床表現和治療方法等。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

56例病例中，男性患者41例，占73.21%；女性患者15例，占26.79%。年齡最小14歲，最大66歲。性別與年齡分布詳見表1。

表1 性別與年齡分布（n）Tab 1Distribution of patients’gender and age（n）

2.2 既往過敏史

56例腎功能損害事件中，有藥物過敏史2例。其中，1例為左氧氟沙星過敏，表現為皮疹；另1例具體藥物不詳。無藥物過敏史4例，其他50例未提及過敏史。

2.3 ADR出現時間

56例腎功能損害中，多在用藥1～2次后出現，最快出現腎功能損害在用藥30 min內發生，最遲在用藥第3天后出現癥狀。

2.4 原患疾病

56例腎功能受損事件中，患者原患疾病分別是上呼吸道感染34例、胸炎12例、膽囊炎4例、細菌性痢疾4例、足癬感染2例，均無腎臟疾病史。

2.5 給藥方法與劑量及聯合用藥情況

56例腎損害病例中，均為靜脈滴注給藥，36例詳細記錄了蓮必治注射液的用量和配伍的溶媒用量，其中蓮必治注射液最小用量為0.25 g，最大用量為0.75 g，溶媒使用了5%、10%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液，稀釋后最高濃度為60.2 mg·mL－1，最低濃度為20.0 mg·mL－1。另17例溶媒用量記錄不詳。

56例病例中，10例為蓮必治注射液單獨使用，其余46例均與其他藥物聯合用于抗感染治療。聯合用藥情況詳見表2。

表2 聯合用藥情況Tab 2 Drug combination

2.6 治療方法及預后

用藥過程中一旦發生腎功能損害，及時停藥，給予抗過敏，活血化瘀，增加腎血流量，給予還原型谷胱甘肽解毒以及補液等對癥支持治療。5例少尿患者采用了血液透析治療。56例患者均預后良好，70%的患者2周后恢復正常血流量，30%患者4周內恢復正常。

3 討論

3.1 腎損害機制與年齡、性別、個體差異等

表1顯示，蓮必治注射液致腎功能損害56例主要集中在青壯年（21～40歲，占60.2%），56例患者均無腎臟疾病史，＜60歲患者占總病例數96.43%，年齡為14～66歲，平均（32.2±12.5）歲，無0～10歲低齡病例報告。這可能與＜60患者上呼吸道感染發生率高有關，也可能與臨床醫師根據說明書用藥，避免用于老年人、兒童、妊娠期婦女、哺乳期婦女及有腎臟疾病的患者有關，但仍有報道蓮必治注射液致10歲兒童嚴重變態反應[3]。兒童各器官的機能較成人弱，且在表達能力上欠缺，因此臨床醫師、藥師對兒童使用蓮必治注射液應更加關注。

蓮必治注射液引起急性腎功能衰竭的詳細機制目前尚不明確，某些文獻分析腎毒性的產生可能與其含有共軛雙鍵的二萜內酯類成分有關，致水溶性不穩定，而出現水解、氧化，在酸性條件下更不穩定，而產生沉淀；或是由于該藥在腎臟分布濃度較高，故在注入高濃度藥液時更易對腎臟產生損害[4，5]。有藥物毒理學研究提示，蓮必治注射液對大鼠的潛在腎毒性與其純度和劑量有關，相關物質含量高以及給藥劑量大均可增加腎損害程度[6]。

有學者認為，腎臟對蓮必治注射液的易感性可能與藥物本身對腎組織具有潛在毒性；腎小管對藥物的分泌及重吸收功能較強，腎臟的血流倍增機制使髓質和乳頭部藥物濃度顯著提高；患者有脫水、血容量不足，甚至休克的基礎疾病等個體差異有關[7]。

3.2 腎毒性機制與聯合用藥

表2顯示，56例蓮必治注射液致急性腎功能衰竭中，46例發生于與氨基糖苷類、喹諾酮類、克林霉素、青霉素、阿奇霉素、撲熱息痛等藥物合用時，10例發生于單獨使用蓮必治注射液，單獨或聯合用藥均可發生。

另有學者認為，發生急性腎衰竭，可能因患者對穿心蓮內酯過敏，而非該藥有腎毒性。理由是某些患者的腎衰竭常發生于聯合用藥，合用藥物中除氨基糖苷類有腎毒性外，其他藥物（喹諾酮類、林可霉素、克林霉素、阿奇霉素、磷霉素等）并不具有直接腎毒性作用。因此認為，蓮必治注射液與氨基糖苷類合用可能加重腎損害，而與上述其他藥物合用可能容易導致過敏[7]；還有認為該藥發生ADR與聯合用藥、制劑穩定性、輔料成份和生產工藝有密切關系[8]。

3.3 蓮必治注射液的監護要點

臨床應重視蓮必治注射液致腎功能損害事件的發生。注意用藥全程監護，以減少ADR的發生。

（1）中藥注射劑ADR成因研究[9]中得出適應證合理性是引發其ADR的主要因素之一的結論。中藥注射劑應用適應證干預研究[10]對該因素進行分析，結果發現干預后的ADR發生率、療效、費用等指標好于干預前。提示臨床必須嚴格掌握適應證，辨證施治，詢問藥物過敏史，蓮必治注射液慎用于老年人、兒童、妊娠期婦女、哺乳期婦女及有腎臟疾病患者。（2）用藥前、后檢測尿常規及腎功能，一旦發生尿液改變及腎功能損害應立即停藥，加強用藥過程的觀察，囑患者出現不適癥狀、腰酸、腰痛、水腫、皮疹等及時報告；更應加強用藥1 h內的監護，同時重視心血管系統和呼吸系統損害。有關研究[11]認為，中藥注射劑皮膚及其附件損害的發生時間顯著遲于心血管系統、呼吸系統損害。一旦發生過敏性休克，除立即停藥外應同時給予吸氧，靜脈注射地塞米松和肌肉注射腎上腺素，改善休克癥狀。出現急性腎功能衰竭應即時給予血液透析及對癥支撐治療[12]。（3）不宜高濃度一次性靜脈給藥，應以20～30 g加入250 mL溶媒中，bid，靜脈滴注，滴速不宜大于每分鐘40滴；用藥過程中盡量多飲水，避免由于藥物濃度過高引起局部血管痙攣致腎臟缺血、缺氧，從而導致腎功能損害[13]。（4）輸液盡可能在前一組藥液輸完后，先輸入5%葡萄糖注射液20 mL沖管，再給予蓮必治注射液，以避免該注射液在滴管中與前一組藥液發生化學反應，致使不溶性微粒的數量增加，加大ADR發生的可能性。（5）不宜與氨基糖苷類藥物及其他可能造成腎功能損害的藥物合用，要注意合并用藥的選擇[14]。

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