丹參多酚酸鹽治療不穩定型心絞痛的療效及其對 AngⅡ、UA、VEGF的影響

江宗朋，季祥武 ，張愛元，張俊剛，趙春華，官寶禮

(1濰坊醫學院，山東濰坊261053;2濰坊醫學院附屬濰坊市人民醫院)

不穩定型心絞痛(UAP)是急性冠脈綜合征的一種常見臨床類型，有進展為急性心肌梗死甚至猝死的可能。丹參多酚酸鹽是中藥丹參的水溶性提取物，臨床已成功應用于UAP的治療。近年來，基礎醫學研究發現，丹參多酚酸鹽具有抑制血管緊張素轉換酶(ACE)［1］及促進血管內皮生長因子(VEGF)表達［2］等作用，但缺乏相關臨床研究，故本課題組選取AngⅡ、VEGF-A和尿酸(UA)三項與缺血性心臟病密切相關的指標研究該藥的臨床療效與機制，以期為丹參多酚酸鹽的臨床應用提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 根據2007年中華醫學會心血管病學分會提出的UAP診斷標準［3］，收集2010年6月～2011年8月山東省濰坊市人民醫院心內一科經冠狀動脈造影檢查確診的UAP患者60例，男32例、女28例，年齡45～75歲。除外重度心肺腦肝腎功能不全、重度高血壓、心絞痛臨床危險分層歸屬高危險組、感染性疾病、免疫性疾病、出血性疾病、貧血、腫瘤、精神疾病、過敏體質及最近1個月內使用過ACE抑制劑(ACEI)及AT1受體阻滯劑(ARB)的患者。將患者隨機分為2組:丹參多酚酸鹽組(干預組)和常規治療組(對照組)各30例，兩組在性別、年齡、心絞痛程度、誘發因素、合并冠心病危險因素，治療前一般檢查如靜息心率、血壓、體溫、血常規、凝血常規、血脂、血糖和肝腎功能情況等均無統計學差異。入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 干預組和對照組基礎治療一致，包括阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀類藥物、硝酸酯類和β-受體阻滯劑等，兩組患者在參與研究期間均禁用ACEI及ARB，保持兩組間用藥的均衡性。患者心絞痛發作時可臨時含服硝酸甘油，劑量根據具體情況而定。干預組在此基礎上給予注射用丹參多酚酸鹽(由上海綠谷集團提供)200 mg加入生理鹽水或葡萄糖液250 mL中靜滴，1次/d，療程10 d。

1.2.2 臨床觀察及療效標準 每天記錄心絞痛發作誘發因素、程度、頻率、部位、持續時間及硝酸甘油用量等，治療前后做心電圖檢查，同時觀察過敏等不良反應。臨床療效標準和心電圖療效標準參照1980年第一屆全國內科學術會議制定的“冠心病療效標準”。

1.2.3 AngⅡ、UA、VEGF-A 的測定 兩組病例于治療前及治療10 d后于清晨空腹時各采集靜脈血1次。留取靜脈血2 mL，離心分離血清后置-80℃冰箱保存，分批采用ELISA法檢測VEGF-A水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。留取靜脈血2 mL分離血清，由ROCHE p800全自動生化分析儀采用尿酸酶—過氧化物酶偶聯法檢測UA水平。另留取靜脈血2 mL，迅速注入放在冰水浴冷卻的含20 μL EDTA-Na2和20μL 8-羥基喹啉和10μL二巰基丙醇的酶抑制抗凝試管中，搖勻，立即放回冰水浴中冷卻，離心分離出血漿，然后采用放射免疫法測定AngⅡ水平，主要儀器是上海日環/SN-6105γ放射免疫計數器，AngⅡ放射免疫分析藥盒購自北京科美東雅生物技術有限公司。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件;計量資料以ˉx±s表示，兩組間連續變量比較采用t檢驗，同組間治療前后比較采用配對t檢驗;計數資料以百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P≤0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 干預組顯效13例，有效15例，無效2例，總有效28例，總有效率93.3%;對照組分別為10、11、9、21 例，總有效率 70.0%。干預組總有效率高于對照組(P＜0.05)。

2.2 心電圖療效 干預組顯效8例，改善14例，無效8例，總有效22例，總有效率66.7%;對照組分別為5、9、16、14 例，總有效率 46.7%。治療組總有效率高于對照組(P＜0.05)。

2.3 兩組治療前后血清UA、VEGF-A水平及血漿AngⅡ水平比較 見表1。

表1 兩組治療前后血AngⅡ、UA、VEGF-A水平比較(ˉx ±s)

2.4 不良反應 干預組1例患者出現頭暈，能耐受，未影響治療。兩組其余患者均未發生藥物不良反應。

3 討論

丹參多酚酸鹽是治療冠心病的國產新藥，其中丹參乙酸鎂(丹酚酸B)含量超過80%。基礎和臨床研究表明，丹酚酸B具有抗炎、抗血小板聚集、抗血栓、改善微循環、減輕鈣超載、抗氧化損傷等作用［4］。高小平等［1］從丹參中篩選 ACEI時發現，丹酚酸B具有抑制ACE的作用，但缺乏臨床研究證據。中藥丹參具有活血化瘀的作用，尿酸瘀于體內，不通則成痛風。單繼軍［5］報道，丹參注射液成功緩解難治性痛風1例，同時，大量臨床研究表明，UA是冠心病的危險因素之一，丹參多酚酸鹽對血中UA水平的影響尚未闡明。另有研究發現，丹參多酚酸鹽具有促進人單核細胞表達VEGF的作用［2］，但丹參多酚酸鹽對UAP患者循環血液中VEGF-A水平的影響有待進一步研究。

目前研究表明，腎素血管緊張素系統(RAS)與冠心病的發病有關，抑制RAS的藥物如ACEI可明顯改善冠狀動脈粥樣硬化(AS)斑塊，降低心血管發病率和病死率［6］。ACE可催化AngⅠ水解生成具有生物活性的AngⅡ。AngⅡ是RAS的主要活性肽產物，它通過影響血管功能狀態和內皮功能及血管平滑肌細胞(SMC)增生和肥大，進而參與AS和血管重構［7］。AngⅡ可促進血管內皮細胞緊密連接的開放，同時促進VEGF表達而增加血管通透性，也可促進血管內皮細胞、SMC表達黏附分子［8］從而增強單核細胞等免疫細胞的黏附與遷移，這可能有助于炎癥反應及脂質沉積而引起AS。AngⅡ還可抑制血液纖溶系統活性，并使具有心血管保護作用的緩激肽降解增快，同時促進血小板聚集、釋放，從而促進凝血過程和影響冠狀動脈斑塊的穩定使血栓形成［7］。本研究表明，丹參多酚酸鹽可通過降低循環中AngⅡ水平而發揮心血管保護作用，可能與該藥抑制ACE有關。

近半個世紀以來，大量流行病學和臨床研究結果證實了血UA升高與冠心病密切相關［9］。高尿酸血癥可能通過以下機制對AS的進展起作用:①UA易沉積于動脈血管壁，直接損傷血管內膜;②促進血小板黏附、聚集，增加冠脈血栓;③促進低密度脂蛋白的氧化和脂質過氧化;④誘發并參與動脈壁的炎癥反應［10］，而炎癥反應參與AS過程;⑤刺激血管SMC增生，并可使血液中的內皮素水平增高;⑥與胰島素抵抗并存，導致代謝紊亂、心肌病變和AS斑塊形成。高尿酸血癥是冠心病的危險因素。本研究結果顯示，丹參多酚酸鹽可降低血UA水平，提示該藥不僅可以治療冠心病，還可以用于痛風的治療，進一步擴展了該藥的適應證。

治療性血管新生的觀點使冠心病的防治研究從單純改善病變血管供血轉為促進側支循環的建立［11］。缺氧微環境可誘導多種細胞表達VEGF-A，在缺血區冠脈側支循環的形成中起重要作用;但是循環血中VEGF-A水平增高亦可促進AS斑塊中的血管生成，促進斑塊生長并增加斑塊的不穩定性。有研究表明，丹參多酚酸鹽可促進內皮細胞遷移、增殖及血管生成，并促進培養的人單核細胞釋放VEGF及其表達。本研究發現，治療劑量的丹參多酚酸鹽對患者血清VEGF-A水平沒有顯著影響，提示該藥可能不增加斑塊內出血風險，但其對缺血區心肌組織血管新生的影響尚待深入研究。

總之，本研究表明丹參多酚酸鹽治療UAP安全、有效，可降低血中AngⅡ、UA水平，且對循環中VEGF-A水平無顯著性影響，顯示出良好的心血管保護作用，為中藥丹參制劑的臨床應用提供了實驗依據。隨著血中AngⅡ和UA水平的降低，心絞痛發作減少，提示這兩種指標與UAP的發生發展相關，對療效評價、病情監測和預后判斷可能有一定參考價值。另外，冠心病是一種慢性病，丹參多酚酸鹽屬靜脈用藥，療程有限，適宜長期應用的口服制劑尚有待開發。

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