外陰上皮內(nèi)瘤變與HPV感染型別相關性臨床研究

伍萍

廣東省深圳市光明新區(qū)公明人民醫(yī)院，廣東 深圳 518106

外陰上皮內(nèi)瘤變（VIN）的發(fā)病原因目前還不完全清楚，可能與人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染有關[1]，本文旨在分析HPV感染與外陰上皮內(nèi)瘤變之間的關系，為通過預防和治療HPV感染以降低VIN及外陰腫瘤發(fā)病率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有VIN患者均為2008年1月～2011年6月以病理確診并由病理分析，共100例，其中，VINⅠ32例，VINⅡ34例，VINⅢ34例，平均年齡（32.4±4.3）歲，另取 100例正常及非特異性炎癥外陰皮膚組織為對照，平均年齡（33.1±4.1）歲。

1.2 檢測方法

所有參與者檢查均于非經(jīng)期進行，檢查前3 d內(nèi)禁陰道沖洗和使用陰道內(nèi)藥物，24 h內(nèi)無性行為。用PCR+膜雜交法檢測HPV，使用的HPV分型檢測試劑盒購自潮州凱普生物化學有限公司，試驗步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。此試劑可對 21 種 HPV 基因型（6、11、42、43、44、16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、CP8304）進行分型檢測。

1.3 結(jié)果判定

檢測結(jié)果陽性點為清晰熒光下可見藍紫色的圓點。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0軟件包分析數(shù)據(jù)，本研究中均為計數(shù)資料，比較用c2檢驗、校正c2檢驗或Fisher精確概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 組織學類型

VIN組織學類型包括“基底細胞型”和“濕疣樣型”。基底細胞型共64例，鏡下由較小而致密的非典型性基底細胞樣細胞組成，從基底層延伸至表面，表面平滑，核質(zhì)比例高，核深染，具有多形性，非典型性核分裂象隨著VIN級別的升高逐漸增多，表層細胞大多可見到不典型挖空細胞，見圖1a～b。“濕疣樣型”共36例，鏡下呈疣狀、乳頭狀生長伴角化不全，細胞核大小不一有異型性，可見到多核細胞、瘤巨細胞及細胞內(nèi)角化，可見到較多核分裂相及典型的挖空細胞，見圖 1c～d。

圖1 外陰上皮內(nèi)瘤變鏡下組織染色（蘇木精-伊紅染色，4×100）

2.2 正常外陰組織和各級別外陰上皮內(nèi)瘤變組織高危型、低危型HPV感染情況比較

經(jīng)統(tǒng)計，VIN組織HPV感染率遠高于正常組織 （χ2=45.54，P＜0.05）；隨VIN級別增高，HPV感染率有增高趨勢（χ2=8.45，P＜0.05），隨VIN級別增高，高危型HPV感染亦有增高趨勢（χ2=6.25，P＜0.05）；三種類型VIN組織中高危型、低危型HPV感染構(gòu)成比顯著不同（χ2=13.24，P＜0.05），各級別兩兩比較，高危型、低危型HPV感染構(gòu)成比均顯著不同（VINⅠvs VINⅡ，χ2=6.21，P ＜ 0.05；VINⅡvs VINⅢ，χ2=6.32，P ＜ 0.05 ；VINⅠ vs VINⅢ，χ2=6.18，P ＜ 0.05）。 具體正常外陰組織和各級別外陰上皮內(nèi)瘤變（VIN）組織高危型、低危型HPV感染情況比較見表1。

表1 正常外陰組織和各級別外陰上皮內(nèi)瘤變組織高危型、低危型HPV感染情況比較[n（%）]

2.3 各種高危型HPV在各級別VIN中分布

經(jīng)統(tǒng)計，各種高危型HPV在各級別VIN中分布有差異（χ2=13.24，P ＜ 0.05），各級別兩兩比較，VINⅠ組和 VINⅡ組、VINⅢ組高危型HPV感染亞型分布均不同（VINⅠvs VINⅡ，χ2=6.64，P ＜ 0.05；VINⅠvs VINⅢ，χ2=6.58，P ＜ 0.05）VINⅡ組和VINⅢ組高危型HPV感染亞型分布差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.52，P ＞ 0.05）。VINⅠ中以 HPV58 感染為主，VINⅡ、VINⅢ中均以 HPV16、HPV18 感染為主，HPV31、HPV33 感染于各級別VIN中也較為常見，具體各亞型HPV分布見表2。經(jīng)Sperman等級相關分析，HPV16/18感染與VIN等級有相關性（r=0.65，P ＜ 0.05）。

表2 各種高危型HPV在各級別VIN中分布[n（%）]

3 討論

3.1 VIN與HPV感染

VIN的病理學類型包括疣型、基底細胞型及混合型。近年來VIN發(fā)病率有增加趨勢，患者年齡趨于年輕化。作為外陰癌的癌前病變，VIN的病因目前尚未完全明了，包括有HPV感染、免疫抑制、外陰性傳播疾病、肛門-生殖器官瘤變等[1-3]。感染HPV的細胞病理學變化包括病毒蛋白圍繞核周形成暈環(huán)、細胞膜融合增厚等。過去的研究中發(fā)現(xiàn)，約80%的VIN伴有HPV感染[4]，故HPV感染與VIN的關系得到越來越多學者的重視。本研究中82%VIN患者有HPV感染，遠高于正常外因組織（χ2=45.54，P＜0.05），與既往研究結(jié)果相當。一般認為，正常的外陰組織為復層鱗狀上皮，不易受HPV侵襲且暴露面廣，容易治療[5-6]。但一旦發(fā)生上皮內(nèi)瘤變，即不易再清除HPV，易導致二重甚至多重感染。因此外陰上皮內(nèi)瘤變可能是一個以HPV感染為主、多因素作用、多步驟的過程，HPV感染可能既是始發(fā)因素之一，又是繼發(fā)加重、進展的重要原因。研究各型HPV感染與VIN的關系，既是深入了解HPV感染與VIN發(fā)生的必需，又是進一步診斷、治療的重要參考。

3.2 各級別VIN與HPV感染型的相關性

如今發(fā)現(xiàn)和鑒定的HPV有不少于200個亞型，其中54個亞型可感染生殖道，其分類依據(jù)是DNA的同源性，如某種HPV DNA序列與已知HPV同源小于90%，則可認為是新型CSFP。

他汀類調(diào)脂藥物可以通過降低LDL-C起到抗動脈粥樣硬化效果，但多項研究發(fā)現(xiàn)，其降脂外的多效性，如改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌增殖、增加粥樣硬化斑塊中膠原蛋白含量、抑制泡沫細胞形成、抗炎作用等，均為他汀類藥物抗動脈硬化的機制[7]。他汀類藥物具有的多效性不但能夠降低血中膽固醇水平，而且可以通過調(diào)節(jié)血管活性，改善心血管功能。本研究顯示，未使用瑞舒伐他汀的患者，即使通過降糖治療空腹血糖已達到正常水平，但CSFP仍持續(xù)影響CFR，CFR結(jié)果與治療前無明顯差別；而口服瑞舒伐他汀10 mg治療6周后，與治療前以及6周后的無治療組比較，TC、LDL-C明顯下降，HDL-C升高，bCFV減低、hCFV增加，CFR明顯改善。研究結(jié)果說明，單純通過控制血糖短期內(nèi)無法改善CFR，而口服他汀類藥物可以調(diào)節(jié)血脂并改善CSFP，從而增加CFR。這種CFR的改善是由于bCFV降低和hCFV升高導致的，在沒有冠狀動脈大血管病變的前提下，CFR的改變主要取決于冠狀動脈微血管的調(diào)節(jié)作用[8]。從而推測他汀類藥改善糖尿病冠狀動脈血流緩慢者CFR，是通過調(diào)節(jié)微血管功能和內(nèi)皮功能實現(xiàn)的，并且獨立于降糖作用之外。

CSFP的病理生理機制尚未明確，多項研究顯示冠狀動脈微血管異常和內(nèi)皮功能異常可能是主要的機制。糖尿病患者可能因升高的血糖刺激微血管病變及促使內(nèi)皮功能受損等更容易出現(xiàn)CSFP。伴有CSFP的糖尿病患者早期應用他汀類藥物，在調(diào)節(jié)血脂的同時，可以有效改善其CFR。

[1]李軍，馬長生.冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的研究進展[J].心血管病學進展，2010，31：356-359.

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