沙美特羅替卡松吸入劑對慢性阻塞性肺疾病Ⅲ～Ⅳ級療效觀察

景衛革 楊 軍 于建軍

1.河北省承德市中心醫院呼吸科，河北 承德 067000；2.解放軍第二六六醫院泌尿外科，河北 承德 067000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一個嚴重的健康問題，近年來其患病率在全球范圍內有逐年增加的趨勢。WHO預測到2020年COPD將成為全球第5大疾病負擔和第3大死亡原因[1]。目前COPD被認為是一種多因素構成的疾病，包括肺臟內外結構和功能的改變[2]，炎癥在疾病發病進展過程中起著核心作用[3-4]。20世紀90年代以來，吸入性糖皮質激素（ICS）聯合長效β2受體激動劑（LABA）被視為支氣管哮喘治療領域的突破性進展。ICS／LABA聯合應用可減少急性加重頻率，改善生活質量[5]。沙美特羅替卡松吸入劑是ICS／LABA常用制劑。本研究通過在常規治療的基礎上，應用沙美特羅替卡松吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病Ⅲ～Ⅳ級患者，觀察治療前后的肺功能和癥狀改善情況，以探討沙美特羅替卡松吸入劑治療COPD的臨床療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例選自河北省承德市中心醫院呼吸科2008年2月～2009年8月收治的84例COPDⅢ～Ⅳ級患者，按照中華醫學會呼吸病學分會制訂標準[5]對全部患者的診斷分期、分級篩查后，均符合以下條件：患者的支氣管舒張試驗結果呈陽性，無支氣管哮喘病史；在短期（1個月內）無支氣管急性發作病史；半年內無口服或者吸入糖皮質激素治療支氣管哮喘；排除入院治療前2周使用抗生素、心血管病、自身免疫性疾病及其他肺部疾病患者。將其隨機分為對照組和治療組。治療組42例，其中，男28例，女14例；年齡53～78歲，平均64.2歲；慢性阻塞性肺疾病全球倡議 （global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD）病情分級：Ⅲ級26例（61.9%），Ⅳ級 16例（38.1%）。 對照組 42例，其中，男 30例，女12例；年齡55～78歲，平均63.2歲；GOLD病情分級：Ⅲ級24例（57.1%），Ⅳ級18例（42.9%）。兩組患者在年齡、性別比例、病程方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均戒煙、避免接觸有害氣體或有害顆粒，注意飲食營養，呼吸訓練，必要時家庭氧療。對照組給予口服緩釋茶堿片，痰多黏稠者給予鹽酸氨溴索口服等常規治療，治療組在此基礎上給予吸入沙美特羅替卡松吸入劑（50 μg/250 μg）（商品名：舒利迭，葛蘭素史克公司生產，每吸含沙美特羅50 μg，丙酸氟替卡松250 μg）1次1吸，1日2次，療程為3個月。兩組均按需吸入沙丁胺醇氣霧劑。

1.3 觀察項目

用藥前及療程結束后詳細觀察記錄臨床癥狀、呼吸困難改善情況及藥物不良反應，采用德國JeagerMS-PET型肺功能分析儀，固定專人對所有患者在用藥前、用藥后3個月進行肺通氣功能測定 [FEV1、FEV1占預計值的百分比 （%）、FVC、FEV1/FVC（%）]，測定需重復 2 次，取其高值，2 次檢查差值需＜5%。記錄治療期間的不良反應。

1.4 療效判定標準

顯效：咳嗽、咳痰、喘息癥狀明顯改善，哮鳴音明顯減少或基本消失；有效：有間斷咳嗽、痰少，喘息不明顯，哮鳴音明顯減少或基本消失；否則為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件包進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較及治療前后比較均采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組顯效21例，有效19例，無效2例，總有效率為95%；對照組顯效14例，有效18例，無效10例，總有效率為76%。兩組總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后肺功能變化比較

治療組FEV1、FEV1/預計值、FEV1/FVC治療前后比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而對照組治療前后差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應比較

兩組均未見明顯的副作用，治療組有1例患者出現口腔霉菌感染停藥，有1例患者出現口干、咽部不適，可自行緩解。

3 討論

COPD是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應。因此，如何預防和控制癥狀嚴重化是治療COPD的關鍵。隨著患者肺功能進行性下降，其基本的勞動能力甚至活動能力都會受到嚴重影響，不僅對患者家人造成經濟、心理的傷害，也給社會帶來一定負擔。治療COPD首先要根據病情的嚴重程度，如果患者藥物不良反應不明顯或病情無惡化，以維持同一藥物水平長期規律治療為主，再逐步增加治療，這樣可一定程度緩解病情嚴重程度和急性加重的頻率。另外，不推薦對患者采用長期口服糖皮質激素來治療COPD，臨床上患有COPD和癥狀加重的FEV1＜50%預計值（Ⅲ級和Ⅳ級）患者比較適用長期的規律性吸入ICS治療，可明顯降低病情急性加重發生率，使患者生活質量得到改善，如果患者在COPD的穩定期使用這種長期吸入糖皮質激素治療法，其FEV1的降低趨勢并不能得到很好的抑制。ICS和沙美特羅單獨使用的治療效果較兩者聯合的治療效果要差很多，目前較常用的聯合制劑主要有布地奈德聯合福莫特羅制劑和氟替卡松聯合沙美特羅制劑。

表2 兩組治療前后肺功能變化比較（）

表2 兩組治療前后肺功能變化比較（）

注：與本組治療前比較，t=6.375，△P=0.012＜0.05；t=6.894，*P=0.011 ＜ 0.05；t=7.132，▲P=0.010＜0.05

沙美特羅替卡松吸入劑既有抗炎又有持續擴張支氣管的作用，且在療效上互補。Barnes等[6]在對140例中重度COPD患者進行為期3個月的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，通過比較COPD患者支氣管黏膜活檢標本以及誘導痰標本中的炎癥細胞和炎癥介質數量，證明沙美特羅替卡松吸入劑對COPD炎癥有較廣泛的抗炎作用。

沙美特羅在COPD的治療中逐漸得到重視，因為沙美特羅在舒張支氣管的同時對氣道平滑肌細胞的增殖和炎癥介質釋放也有抑制作用，減少中性粒細胞減少的聚集和激活，刺激黏液纖毛轉運，并對氣道上皮細胞具有保護作用[5]，Bourbeau等[7]對60例COPD穩定期患者進行支氣管黏膜活檢，結果表明，與安慰劑相比，沙美特羅替卡松吸入劑（50 μg/500 μg，2次/d）可以顯著減少CD8+T淋巴細胞和巨噬細胞，有更明顯的抗COPD炎癥作用，而單用氟替卡松沒有此作用，這可能與氟替卡松／沙美特羅在分子和受體水平上的協同作用有關。

本研究實驗組治療后功能性呼吸困難分級下降，活動耐力較前增強，而對照組活動耐力較前無明顯變化。治療組FEV1、FEV1/預計值、FEV1/FVC 治療前后比較 FEV1改善29.0%，FEV1/預計值改善21.0%，FEV1/FVC改善20.5%，均有統計學意義，提示沙美特羅替卡松吸入劑改善COPD患者肺功能。Mahler等[8]和Hanania等[9]分別在兩項研究中評價沙美特羅替卡松吸入劑的療效，發現聯合給藥與安慰劑比較，能顯著改善給藥前患者的FEV1；就改善呼吸困難變化指數而言，氟替卡松／沙美特羅的作用比安慰劑更明顯。

本研究發現，治療組僅1例患者出現口腔霉菌感染停藥1周，口腔霉菌感染消失，再次指導吸入后未再出現口腔霉菌感染。1例患者出現口干、咽部不適，可自行緩解，提示沙美特羅替卡松吸入劑患者耐受性好，副作用小。TORCH研究3年的安全性數據顯示，沙美特羅替卡松吸入劑總體耐受性良好。此外，沙美特羅替卡松吸入劑治療過程中未出現明顯類固醇激素全身作用[10]。Zheng等[11]在中國12家醫院進行注冊臨床研究，比較在常規治療的基礎上加用沙美特羅替卡松吸入劑和安慰劑治療COPD患者的有效性和安全性。結果表明，中國患者對沙美特羅替卡松吸入劑耐受性良好，與藥物相關的不良事件與安慰劑組相似，無肺炎報道。

COPD是一種可以治療的疾病。沙美特羅替卡松吸入劑能提高患者肺功能，明顯改善癥狀，提高活動耐力。但還沒有證明可以改善COPD預后的藥物，這仍是今后需要努力的方向。

[1]Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary [J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（11）：532-555.

[2]Agusti AG.COPD，a multicomponent disease：implications for management[J].Respir Med，2005，99（21）：670-682.

[3]Hogg JC，Chu F，Utokaparch S，et al.The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease [J].N Eng J Med，2004，350：2645-2653.

[4]Parr DG，White AJ，Bayley DL，et al.Inflammation in sputum relates to progression of disease in subjects with COPD：a prospective descriptive study[J].Pespir Res，2006，7（12）：136.

[5]中華醫學會呼吸病學分會，慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007 年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30（14）：8-17.

[6]Barnes NC，Qiu YS，Pavord ID，et al.Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，173（15）：736-743.

[7]Bourbeau J，Christodoulopoulos P，Maltais F，et al.Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD：a randomised controlled trial[J].Thorax，2007，62（12）：938-943.

[8]Mahler DA，Wire P，Horstman D，et al.Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166（9）：1084-1091.

[9]Hanania DA，Wire P，Horstman D，et al.The efficacy and safety of fluticasone propionate （250 microg）/salmeterol（50 microg）combined in the discus inhaler for the treatment of COPD [J].Chest，2003，124（16）：834-843.

[10]Calverley PA，Anderson JA，Celli B，et al.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2007，356（11）：775-789.

[11]Zheng JP，Yang L，Wu YM，et al.The efficacy and safety of combination salmeterol （50 microg）/fluticasone propionate（500 microg）inhalation twice daily via accuhaler in Chinese patients with COPD[J].Chest，2007，132（22）：1756-1763.