鹽酸曲美他嗪緩釋片的處方工藝篩選

李 林

湖北省襄陽市中醫醫院藥學部，湖北襄陽 441000

鹽酸曲美他嗪緩釋片的處方工藝篩選

李 林

湖北省襄陽市中醫醫院藥學部，湖北襄陽 441000

目的 篩選鹽酸曲美他嗪緩釋片的處方工藝。 方法 比較干法制粒、粉末直壓和濕法制粒3種不同制備方法以及黏合劑的種類和用量，并對處方進行優化。結果 濕法制粒效果好，黏合劑選用PVPK30，優化后的處方選用處方五。結論 優化的處方在篩選的工藝條件下與市售產品溶出行為一致，可用于臨床患者。

鹽酸曲美他嗪；緩釋片；處方工藝篩選

心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）中較為常見的類型，是冠心病的一個重要臨床癥狀。其發生原因一般認為是由于冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄，心肌血液供應不足，造成心肌需氧與供氧質檢的平衡失調。心絞痛的傳統治療藥物主要有硝酸酯類、β-受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑。新一類代謝性藥物以曲美他嗪（Trimetazidine-Vasorel，TMZ）為代表，在國外已證實可在心肌細胞水平抗缺血而不產生血流動力學影響。曲美他嗪的作用機制是通過保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內ATP水平的下降，從而保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運轉，維持細胞內環境的穩定[1-2]。鹽酸曲美他嗪不影響冠脈血流，無腎上腺素β2受體阻滯劑減弱心肌力等作用，無硝酸酯類的不良反應，安全可靠，耐受性好，可單獨作為心絞痛的一線治療藥物[3-4]。

目前臨床上常用的曲美他嗪制劑為普通片，患者每天通常需服藥3次，服用不方便，血漿濃度波動大，不能確保藥物保持療效和避免外周血管擴張的不良反應。緩釋制劑給藥間隔時間較普通制劑長，能提高用藥的安全性、有效性及患者的依從性，國內目前尚未有鹽酸曲美他嗪緩釋片制劑工藝的報道。本研究將鹽酸曲美他嗪制成緩釋片，比較了干法制粒、粉末直壓和濕法制粒3種不同制備方法，以及黏合劑的種類與用量，篩選其工藝條件，并對處方進行了優化。

1 儀器與試藥

LGJ-160型干法制粒機（寧波華拳機械有限公司），HSL2-6型濕法混合制粒機（北京航空制造工程研究所）。電熱干燥箱（FDX5059301016），F930G0T-C多功能藥用試驗機（上海辰環機械制造有限公司），脆碎度檢測儀（FT-2000AE，天津市天大天發科技有限公司），智能硬度測定儀（YD-20，天津市天大天發科技有限公司），旋轉式壓片機（ZP-19A，北京國藥龍立科技有限公司），包衣機（BX4-00，江蘇金屬制品廠），溶出儀（ZRS-8G，天津市天大天發科技有限公司），紫外分析儀（天津市天大天發科技有限公司）。

2 方法與結果

2.1 考察因素與指標

根據所制得顆粒的流動性、壓片情況、片子質量以及最終成品與市售品的溶出曲線的對比，篩選該品種的處方工藝。

2.2 干法制粒、粉末直壓與濕法制粒的比較

根據文獻報道[5]和緩釋骨架常用的輔料，本研究初步擬定了一個處方（1 000片）：鹽酸曲美他嗪35 g，磷酸氫鈣85 g，羥丙甲纖維素（型號：K4M）80 g，二氧化硅2 g，硬脂酸鎂2 g。

干法制粒：設置送料螺桿轉速為18 r/min，擠壓輪轉速14 r/min，擠壓輪壓力3.5 MPa。將鹽酸曲美他嗪、磷酸氫鈣、羥丙甲纖維素（K4M）混合均勻，經干法制粒機制粒后，加入二氧化硅、硬脂酸鎂混合，壓片。

直接壓片：將原輔料均過60目篩后，混合均勻直接壓片。

濕法制粒：設置濕法制粒機的攪拌速度為500 r/min，將鹽酸曲美他嗪、磷酸氫鈣、羥丙甲纖維素（K4M）置于濕法制粒機中混合3 min，加入一定量60℃的純化水，制粒，過18目篩，擠粒，并于55℃烘箱中烘3 h，使得水分達到1%～3%，并過24目篩，整粒，壓片。

采用3種制粒方法所制得顆粒及壓片效果，見表1。

由表1結果可見，干法制粒根據壓片情況判定該法容易裂片，而直壓法制得的顆粒流動性差，不易壓片，最終筆者選擇了濕法制粒。

表1 3種制粒方法的結果比較

表2 粘合劑的篩選

表3 鹽酸曲美他嗪緩釋片處方優化

2.3 濕法制粒處方的初步篩選

對照藥品：鹽酸曲美他嗪（Trimetazidine hydrochloride，商品名“萬爽力”），由法國施維雅藥廠生產，批號：887184。

自制樣品：根據初步擬定的處方，重新篩選黏合劑的種類，設計了3個處方，根據片子性能以及包衣溶出度的考察結果，最后選用PVPK30作為黏合劑。見表2。

釋放度的測定方法：參考鹽酸曲美他嗪的進口注冊標準JX20020188中的方法，具體為取本品，照釋放度測定法（《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩD第一法），采用溶出度測定法第二法的裝置，以0.05 moL/L、pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液（稱取磷酸二氫鉀27.22 g和氫氧化鈉3.584 g，加水溶解并用水稀釋至4 L，并用85%磷酸或1 moL/L的氫氧化鈉調pH至6.8左右）500 mL為溶劑，轉速 50 r/min，依法操作，在1、2、8 h取10 mL溶液濾過，并及時補充10 mL，取續濾液作為供試品溶液。另取鹽酸曲美他嗪對照品，用釋放介質溶液溶解并稀釋成約70 μg/mL，作為對照品溶液。用紫外分光光度法在232 nm處測定吸光度，再計算每片在不同時間的釋放量，每片應在1、2、8 h的釋放量分別為 25%～45%、43%～63%和80%以上。

2.4 鹽酸曲美他嗪緩釋片處方的優化

根據溶出度的初步篩選，筆者最終選擇用PVPK30作為黏合劑，但是上述處方所制得包衣片與市售樣品進行比較，溶出度的相似因子f未能達到50%以上，因此為了改良處方，筆者又進行了以下試驗。試驗設計方案見表3。

根據溶出度的范圍以及最后與市售品的接近程度，筆者選定處方五作為優化后的處方，即鹽酸曲美他嗪35 g，磷酸氫鈣 80 g，HPMC-K4M 75 g，8%PVPK30 70 g，二氧化硅 2 g，硬脂酸鎂2 g。用相似因子計算軟件算出處方五與市售品的f=74.72，即在f=50～100范圍之內，說明處方五與市售品在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液的溶出行為一致。

3 討論

為了使給藥間隔時間較普通制劑有所延長，提高用藥的安全性、有效性及患者的依從性，筆者將鹽酸曲美他嗪處方制成緩釋片，通過控制血漿藥物水平和降低給藥頻率來實現，結果表明該法給藥方便，作用持久，療效穩定，毒副作用小，且與市售品溶出行為一致，可滿足臨床患者需求。

[1]何阿妮.鹽酸曲美他嗪治療缺血性心肌病心力衰竭臨床療效觀察[J].山西醫藥雜志，2010，39（5）：468-469.

[2]李蒙.鹽酸曲美他嗪治療不穩定型心絞痛的療效觀察[J].臨床合理用藥，2009，2（12）：51.

[3]張海燕，張愛榮，白斌艷，等.鹽酸曲美他嗪膠囊生物等效性研究[J].山西醫科大學學報，2009，40（6）：519-521.

[4]李玲珺，馬鵬程，曹玉萍，等.鹽酸曲美他嗪健康人中的藥動學和生物等效性評價[J].中國藥師，2009，12（2）：156-159.

[5]貝慶生.口服控制釋放的曲美他嗪藥物組合物：中國，CN1931143A[P].2007-03-21.

Screening of formulation and technology of Trimetazidine hydrochloride Sustained-release Tablets

LI Lin
Department of Pharmacy,Chinese Medicine Hospital of Xiangyang City,Hubei Province,Xiangyang 441000,China

Objective To screen of formulation and technology of Trimetazidine hydrochloride Sustained-release Tablets.Methods Three different preparation methods as dry granulation,compression and wet granulation were compared.Types and dosage of cement were tested,and the formulation was optimized.Results The effect of wet granulation was good.Adhesive PVPK30 was chosen,and the optimized formulation was prescription five.Conclusion The dissolution behavior of the optimized prescription in the process of chosen conditions is consistent with that of the market product.The optimized formulation can be used in clinic.

Trimetazidine hydrochloride;Sustained-release Tablets;Screening of formulation and technology

R914.5

A

1673-7210（2012）02（c）-0099-02

李林（1974-），女，漢族，本科，主管藥師，主要從事藥學工作。

2011-11-25 本文編輯：衛 軻）