肝素或不同劑量尿激酶對結核包裹性胸腔積液臨床療效的對比研究

朱貴朝

結核性胸膜炎是由結核桿菌引起的胸膜炎性病變，其臨床表現為胸腔積液，約占全部胸腔積液病因的一半。結核性胸腔積液由于富含蛋白質容易引起胸腔粘連和胸膜增厚，大部分患者通過正規治療合理抽液都能治愈，但仍有部分患者由于就診時間晚，胸水處理不及時，甚至不恰當，使胸水包裹或被分割成多個小房形成胸膜腔纖維化，甚至瘢痕形成，導致抽液困難，嚴重者可導致胸廓塌陷，影響胸廓擴張從而損害肺功能。目前纖溶藥物尿激酶及抗凝藥物肝素均有報道被推薦應用于結核包裹性胸腔積液的治療。但對肝素或不同劑量尿激酶的療效和安全性報道較少，本研究旨在比較肝素或不同劑量尿激酶對結核性胸腔積液的療效和安全性。

資料與方法

一、研究資料

20例患者為2009年5月～2011年2月在我院呼吸科住院的結核性胸腔積液患者。所有患者均符合入選標準:①有發熱、盜汗、乏力、納差等結核中毒癥狀;② X線片及B超證實有包裹性胸腔積液和(或)胸膜肥厚;③實驗室檢查符合滲出性積液改變;④PPD皮試強陽性;⑤抗結核治療癥狀改善，胸水吸收;⑥病史不超過1周。采用抽簽法隨機分為4組:A組(肝素組)、B組(10萬IU尿激酶組)、C組(25萬IU尿激酶組)、D組(50萬IU尿激酶組)。A組20例，男10例，女10例;年齡(39.3±5.1)歲;病情輕(少量積液)、中(中量積液)、重(大量積液)分別為5、10和5例。B組20例，男9例，女11例;年齡(41.8±4.0)歲;病情輕、中、重分別為5、9和6例。C組20例，男12例，女8例;年齡(37.6±10.6)歲;病情輕、中、重分別為5、8和7例。D 組20例，男9例，女11例;年齡(38.6±11.7)歲;病情輕、中、重分別為6、7和7例。各組患者的年齡、性別及病情構成均無顯著差異(P均＞0.05)。本研究經過我院倫理委員會批準，患者簽知情同意書。

二、研究方法

1.所有患者給予2HRZ/4HR方案抗結核治療:為了便于觀察和治療，經B超檢查定位后，胸腔內置入中心靜脈導管，首次抽取胸腔積液100 ml后，患者隨機接受胸腔內注入稀釋于20 ml生理鹽水的肝素1.25萬IU(南京新天生物制藥有限公司)或尿激酶10萬 IU(沈陽光大制藥有限公司)，或胸腔內注入尿激酶25萬 IU，或尿激酶50萬 IU，3次/周。注藥后轉動體位使注入藥物在胸腔內分布均勻。第一次注藥24 h后抽胸腔積液500 ml，以后導管引流直到胸腔積液消失，如B超檢查證實無胸腔積液或積液厚度＜0.5 cm時拔出導管。記錄胸腔積液引流量。

2.纖維蛋白原和D-二聚體測定方法:用試管收集胸腔積液2 ml，以離心機2500 r/min離心10 min，取上清液待測。纖維蛋白原測定使用克勞氏法，D-二聚體測定使用免疫比濁法。在CA1500全自動血凝分析儀上進行測定。

三、統計學處理

結 果

1.胸腔積液中纖維蛋白原和D-二聚體的變化:胸腔內注入肝素及不同劑量尿激酶24 h后A組治療后纖維蛋白原的含量較治療前明顯升高(P＜0.05)，B、C、D組降低(P＜0.05)。各組胸腔積液中D-二聚體含量均顯著升高，A組(P＜0.05);B組(P＜0.05);C組(P＜0.05);D組(P＜0.05)，見表 1。

2.各組胸腔積液的引流量及引流時間的比較:胸腔積液吸收時間4組間無顯著差異(P＞0.05)。A及D組的胸腔積液引流量較B、C組顯著增多(P＜0.05)，其中C組的胸腔積液引流量較B組增多，P＜0.05，A組的胸腔積液引流量較D組無顯著差異(P＞0.05)，見表2。

3.不良反應:胸腔內注入肝素及不同劑量尿激酶后測量血凝四項檢查均未見異常。但各組均出現不同程度的血性胸水及胸痛，多數在注入藥物2次以上時出現，停止向胸腔內注入藥物后逐漸消失，其中A組及D組的發生率達50%，見表3。

討 論

結核性胸膜炎是目前胸膜炎中最常見的一種。結核性滲出性胸膜炎早期不僅胸膜充血腫脹且滲出液中含有大量纖維蛋白，再加上結核性胸膜炎患者的胸膜間皮細胞與其他炎癥細胞大量合成并釋放纖溶酶原激活物抑制劑，使胸腔積液處于低纖溶水平，在此病理情況下，纖維蛋白沉淀于橫隔及縱隔層胸膜上堵塞了橫隔及縱膈層胸膜微孔，使滲出液的吸收明顯減少［1］。結核性胸腔積液中含有的纖維蛋白可沉積于胸膜，形成纖維素苔，導致胸膜增厚，同時在胸膜纖維化過程中，在壁層與臟層胸膜間形成網格狀粘連點，促進多房性胸膜腔積液形成。而且纖維蛋白、纖維蛋白原以及它們的降解產物含有一些易被忽視的炎性作用，如充當趨化物，影響血管通透性，促進纖維細胞粘附和增值，以及產生膠原蛋白、粘多糖等，是臨床穿刺失敗的常見原因［2］。若患病初期得不到及時診治，導致胸膜發生包裹，則直接影響患者的肺功能［3］。本研究表明結核性包裹性胸腔積液中存在纖維蛋白原及D-二聚體，纖維蛋白原經凝血酶作用轉變為纖維蛋白，纖維蛋白經降解轉變成D-二聚體。D-二聚體反映總的纖維蛋白降解，檢測D-二聚體能有效地了解纖溶活性［4］。

表1 胸腔積液中纖維蛋白原和D-二聚體治療前后的變化(n=20，)Table 1 The changes of fibrinogen and D-dimer in pleural effusion(n=20，)

表1 胸腔積液中纖維蛋白原和D-二聚體治療前后的變化(n=20，)Table 1 The changes of fibrinogen and D-dimer in pleural effusion(n=20，)

注:與治療前比較P＜0.05;不同尿激酶組的D-二聚體治療前后比較P＜0.05

纖維蛋白原(g/L)D-二聚體(mg/L)組別治療前 治療后24 h t值 P值 治療前 治療后24 h t值 P值A 組 0.37 ±0.07 1.23 ±0.15 -23.58 0.00 45.74 ±4.99 605 ±4.89 -34.21 0.003.57 ±6.63 -10.86 0.00 B 組 0.36 ±0.06 0.28 ±0.05 4.62 0.00 43.56 ±6.47 66.65 ±5.69 -11.33 0.00 C 組 0.39 ±0.06 0.25 ±0.06 7.30 0.00 43.08 ±5.01 76.50 ±6.78 -16.78 0.00 D 組 0.35 ±0.06 0.21 ±0.06 8.85 0.00 45.78 ±5.96 81.

表2 引流量及引流時間的比較(n=20，)Table 2 Comparison of volume of pleural effusion drainage and absorption time(n=20，)

表2 引流量及引流時間的比較(n=20，)Table 2 Comparison of volume of pleural effusion drainage and absorption time(n=20，)

注:aF=8.86，P=0.00，兩兩比較:A組與B組、C組，B組與C組、D組有差別(P＜0.05)，A組與D組無差別，D組與C組無差別(P ＞0.05)。bF=0.07，P=0.98，兩兩比較:各組間均無差別(P ＞0.05)

組別 胸腔積液的引流量(ml)a 引流時間(d)b A組2765 ±504 11.3 ±5.22763 ±530 11.5 ±5.4 B 組 2100 ±410 11.9 ±5.2 C 組 2428 ±460 11.2 ±5.3 D組

表3 各組出現血性胸水及胸痛的比較Table 3 Comparison of bloody pleural effusion and chest pain

結核性包裹性胸膜炎應用尿激酶注入胸腔治療已有報道，其有效率達80% ～100%［5］。本研究向胸腔內注入尿激酶，發現尿激酶可使胸腔積液中的纖維蛋白原下降及D-二聚體上升，而且劑量越大的尿激酶引流的胸腔積液量及降解產生的D-二聚體越多。D組治療后的D-二聚體量及胸腔積液引流量與B組比較P＜0.05，有統計學意義。表明尿激酶能非特異的激活纖維蛋白溶酶原，使其變成纖維蛋白溶酶，降解纖維蛋白為D-二聚體，使纖維化胸腔積液的小房間隔及胸膜增厚的纖維蛋白溶解，胸腔積液的黏稠度下降，減輕胸腔內的炎癥性反應，使積液可自由流動，并使胸腔組織的毛細血管淋巴管暢通，血管、肺循環增加使藥物易滲入病灶部位，促使病變治愈［6］。

向胸腔內注入肝素治療胸腔積液的報道較少，本研究表明注入肝素可使胸腔積液中的纖維蛋白原及D-二聚體上升，胸腔積液的引流量增多，引流量與D組相當，而且比B組、C組的引流量明顯增多，P＜0.05，有統計學意義。其發生機制目前認為是肝素抑制局部的促凝血活性，抑制因子X的活化和凝血酶的作用。肝素可激活抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ)，活化AT-Ⅲ與凝血酶形成不可逆的復合物，從而抑制纖維蛋白原轉變為纖維蛋白;肝素還可促進內皮細胞釋放t纖溶酶原激活物，增強纖溶活性［7］。此外還可以影響成纖維細胞的黏附和增生，影響細胞外基質的產生，與組織損傷和修復的生長因子和細胞介素的相互作用。通過肝素的抗凝及繼發的纖溶協同作用，纖維蛋白降解而減低了胸腔積液黏稠性，消除或減輕胸膜的粘連和間隔形成，使胸腔積液引流通暢，因而胸腔引流量增加。

雖然有報道認為向胸腔內注入肝素或大劑量尿激酶多能較為徹底溶解纖維蛋白，有利于消除肥厚胸膜以及纖維小房分隔的形成，利于胸腔積液吸收及引流［5，8］。但是本研究也發現肝素或大劑量尿激酶組的胸液引流量雖然明顯增加，可出現血性胸水及胸痛的比例卻高達50%。產生的原因筆者認為可能為肝素抑制了局部的促凝血活性，特別是抑制了因子X的活化和凝血酶的作用，至使胸膜毛細血管出血不易停止。大劑量尿激酶使得形成胸膜增厚的纖維蛋白大量溶解，至使原來因胸膜增厚閉塞的毛細血管迅速灌注，出現再灌注出血。

本研究結果顯示肝素或尿激酶注入胸腔均能對結核包裹性胸腔積液有明顯療效，是減少胸膜增厚及粘連的有效方法，但胸腔內反復多次的注入肝素或大劑量的尿激酶容易出現血性胸水及胸痛等不良反應，應慎用。而從D組及C組的胸水引流量比較(P＞0.05)，無差別。故從安全及有效的角度出發，筆者建議臨床上應用25萬IU的尿激酶反復多次的胸腔內注入治療結核包裹性胸腔積液較好。

1 俞森洋.胸膜疾病的研究進展［J］.臨床肺科雜志，2005，10(1):8-10.

2 李遠華.胸腔注入尿激酶治療結核性胸膜炎54例臨床觀察［J］.吉林醫學，2010，31(3):328-329.

3 曹敬銀.胸腔內注入尿激酶對結核性胸膜炎的療效觀察［J］.臨床肺科雜志，2007，12(11):11801.

4 呂友堤，陳 平，徐 敏.測定胸液中D-二聚體含量的臨床意義［J］.湖南醫科大學學報，2000，25:71-72.

5 王茂軍.不同劑量尿激酶輔助治療結核包裹性胸腔積液臨床觀察［J］.醫藥世界，2009，11(1):1-2.

6 Cases Viedma E，Lorenzo Dus MJ，Gonzalez-Molina A，et al.A study of loculated tuberculou spleural effusions treated with inteapl eural urokinase［J］.Respir Med，2006，100(11):2037-2042.

7 李家增，賀石林，王鴻利.血栓病學［M］.北京:科學出版社，1998:53-64，439-455.

8 黃炎明，謝燦茂，左萬里.胸腔內注入肝素或尿激酶治療結核性胸膜炎的臨床對比研究［J］.中國呼吸與危重監護雜志，2009，8(3):247-250.