高原地區慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的隨訪結果分析

楊生岳 馮恩志 閆自強 張 瑛 賀 巍 陳宗茹

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的發病率和病死率在我國居第四位，其發病率在成人中約占8.3%［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是在睡眠過程中，以反復發作的上呼吸道堵塞為特征的呼吸障礙性疾病，在我國成人中發病率約 4%［2］。COPD與 OSAHS并存稱為重疊綜合征(overlap syndrome，OS)。OS患者除存在慢性持續性低氧血癥外，睡眠狀態下因OSAHS事件還會在原有基礎上發生間歇性低氧，出現2種低氧疊加，從而使患者病理生理改變更加復雜，特別是更易發生嚴重低氧血癥、高碳酸血癥、心腦血管事件、肺動脈高壓等，因此該類患者的病情進展比單純COPD和OSAHS更快，預后更差［3-4］。Chaouat等［5］報道，OS患者5年生存率低于單純OSAHS患者，但在這項研究中未考慮潛在混雜因素的影響，特別是所有患者均經持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，沒有觀察未經治療的OSAHS對COPD生存的影響。Marin等［6］報道，未經治療的重度OSAHS患者致死性和非致死性心血管事件發生率高于治療的重度OSAHS患者。本研究對高原地區單純COPD、OS用CPAP和OS未用CPAP治療的3組患者進行了長期隨訪觀察，旨在探討應用CPAP治療OS患者對其病死率和COPD急性加重住院的影響。

資料與方法

一、一般資料

本研究采用前瞻性、隨機、對照的方法研究。選擇1998年2月至2003年8月從青藏高原(海拔2260～3500 m)地區來我院住院或門診的睡眠呼吸障礙患者212例。OS患者146例隨機分為2組:①OS未用CPAP治療組:81例，男48例，女33例，年齡39～73歲，平均(58.1±7.8)歲;②OS用CPAP治療組:65例，男37例，女28例，年齡42～70，平均(57.8±7.7)歲;③單純COPD患者66例作為對照組，男39例，女27例，年齡35～72歲，平均(57.2±7.5)歲;所有患者排除心力衰竭、心肌梗死或中風病史。COPD診斷符合中華醫學會呼吸病學分會制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版);OSAHS診斷符合中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥診治指南(草案)》［7-8］。3 組的年齡、性別無統計學差異，P ＞0.05。

二、研究方法

1.多導睡眠圖(polysomnography，PSG)監測:用多導睡眠監測分析系統(SW-SM2000C)進行睡眠監測，時間從晚9點開始至早7點結束，在此期間全程記錄心電、腦電、眼動、下頜肌電、口鼻氣流、胸腹呼吸運動、血氧飽和度(SaO2)、鼾聲、體動、體位、腿動等指標。呼吸監測指標為睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)、靜息SaO2、睡眠平均SaO2(MSaO2)。

2.肺功能測定:用肺功能儀(spirolab-Ⅱ型)測1 s用力呼氣容積(FEV1)占預計值的百分比(FEV1%)，連續測3次，取其最大值計算。

3.CPAP治療:對OS采用CPAP治療組采用無創通氣呼吸機(BiPAP-Vision)進行夜間通氣治療，經面罩雙水平正壓通氣，呼吸機參數設置:壓力支持(pressure support ventilation，PSV)+呼氣末正壓(posttive end-expiratory pressure，PEEP)通氣模式，PSV 從6～8 cm H2O(1 cmH2O=0.098 kPa)開始，每隔5 min增加2 cm H2O，PEEP從2 cm H2O開始，逐漸增加至患者可以接受的水平，PSV最高壓力＜20 cm H2O，PEEP最高壓力＜8 cm H2O。通氣治療時間從晚9點至次晨7點。

4.臨床資料采集與隨訪:采用Epworth嗜睡量表對白天嗜睡狀況進行評分［9］。應用Charlson指數對并發癥的程度進行量化分析［10］。所有患者至少每年隨訪1次，直至死亡。隨訪由呼吸科專科醫師進行，內容:①死亡時間和確定死亡病因;②首次因COPD嚴重急性加重住院的時間。

三、統計學分析

采用SPSS17.0統計學軟件進行分析。分類變量以百分比表示，計量資料以()表示。率的比較采用χ2檢驗，3組間比較用log-rank檢驗。各種原因病死率及首次急性加重用多變量Cox比例風險回歸模型分析，終點與起點指標之間的關系用相對危險度(relative risk，RR)和95%可信區間(confidence interval，CI)評估，終點有差異的變量用雙變量逐步分析法分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、3組患者的一般情況

兩組OS患者的體重指數(body mass index，BMI)、AHI、Charlson指數、Epworth嗜睡評分和前一年COPD急性加重率顯著高于單純COPD組，而靜息SaO2和睡眠平均SaO2水平顯著低于單純COPD組(均P＜0.01)，兩組OS患者之間差異無顯著性(均P＞0.05)，見表1。

二、3組患者病死率

平均隨訪7.8(2.1～9.8)年。因各種病因死亡93例，病死率43.9%(93/212)，其中死于心血管事件占43.0%、肺部疾病占23.7%、癌癥占15.0%、其它占18.3%。兩組OS患者心血管疾病病死率顯著高于單純COPD組(均P＜0.01)，OS未用CPAP治療組心血管事件和總病死率顯著高于OS用CPAP治療組(均P＜0.01)，見表2。修正Cox回歸模型評估所有原因的病死率，與單純COPD 組比較，OS未用 CPAP 組的病死率較高(RR，3.15;95%CI，1.98% ～3.77%)，而 OS用CPAP治療組病死率無顯著性差異(RR，1.12;95%CI，0.65% ～1.55%)。雙變量分析顯示，與病死率有關的是年齡、BMI、Charlson指數、COPD 嚴重程度、AHI、白天嗜睡(P ＜0.01 或 P ＜0.05)，這些結果與修正后的Cox多變量模型分析相似，OS未用CPAP治療組有較高的死亡風險性(RR，2.12;95%CI，1.99% ～3.35%)。修正年齡、性別、體重指數、Charlson 指數、COPD 嚴重程度后，OS用CPAP治療組與單純COPD組的死亡風險相似，見表3。

三、COPD急性加重情況

在因COPD急性加重至少住院1次的患者中，在單純COPD組、未用CPAP治療OS組和用CPAP治療OS組分別為46.2%、75.6%、50.1%。修正Cox模型后，年齡、Charlson指數、Epworth嗜睡評分、COPD嚴重程度、研究前一年急性加重情況與COPD首次急性加重的風險有明顯關系(RR，1.81;95%CI，1.47 ～2.60)，見表 4。

表1 3組患者的一般資料比較()Table 1 Comparison of information in three groups()

表1 3組患者的一般資料比較()Table 1 Comparison of information in three groups()

注:與單純COPD組比較，aP＜0.01;b研究前12個月因急性加重1次或1次以上需要門診或住院治療

表2 3組死亡原因比較Tbale 2 Comparison of the death cause in three groups

表3 3組死亡相關危險因素分析Table 3 Analysis of risk factor associated with death in three groups

表4 OS未用CPAP治療組首次急性加重的相關危險因素分析Table 4 Analysis of risk factor associated with frist-time exacerbations in OS patients without CPAP treatment

討 論

本研究對高原地區OS患者有三個發現:①OS患者病死率較單純COPD患者高;②OS患者用CPAP有效治療可降低其病死率;③三組患者雖然COPD的嚴重程度和呼吸系統用藥相似，但OS患者因COPD急性加重發生率較高。

OS患者病死率高的可能原因有:① OS患者較單純COPD患者有更嚴重的夜間低氧血癥［3，11-12］。單純OSAHS患者在白天表現低氧血癥者較少見，但在OS患者中十分普遍。Chaouat等［3］報道，單純COPD患者中白天動脈血氧分壓(PaO2)低于或等于65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者為23%，而 OS患者高達57%;② COPD有肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)者為7%，而OS患者高達36%。單純COPD患者PAH僅發生在FEV1%預計值低于50%和PaO2低于60 mm Hg的重度患者［13］。也有研究發現，輕至中度OS患者存在顯著的白天低氧血癥和肺動脈高壓［7，14］。本研究結果顯示，高原地區單純COPD與OS患者基礎肺功能相似，但OS患者靜息SaO2和睡眠平均SaO2水平降低。有研究證明COPD和OS患者均存在血管內皮功能障礙，炎性介質增加，動脈粥樣硬化加速，存活率降低與所有這些因素相關［15-16］。此外，有人認為OS患者通過交感神經興奮性增高、炎癥和氧化應激可導致胰島素抵抗、高血壓、心血管疾病的發生［17］。同樣，在我們的研究對象中，與單純COPD相比，OS患者有更多的人平時服用抗高血壓藥物。臨床和流行病學研究發現，OS患者死亡增加的主要風險原因為心血管疾病，我們的研究結果也證實了這一點［7，18-19］。本研究結果還顯示，兩組OS患者和單純COPD患者因癌癥和其他原因病死率相似，但OS未用CPAP治療組心血管疾病病死率顯著高于OS用CPAP治療組，比單純COPD組更高，表明心血管事件是OS患者病死率高的主要原因。

本研究發現，有效的CPAP治療可明顯降低OS患者的病死率。在研究起點時，OS未用CPAP治療組和OS用CPAP治療組的人體測量學指標、醫療條件、肺功能受損程度、OSAHS嚴重程度均無顯著差異，但兩組的BMI、AHI、合并癥情況、前一年COPD急性加重情況和Epworth嗜睡評分明顯高于單純COPD組，而靜息SaO2和睡眠平均SaO2明顯低于單純COPD組。因此，如果OSAHS是COPD患者的一種不可逆的危險因素，那么在OS用CPAP治療組應該有更高的病死率，而不是我們觀察到的病死率降低。我們的研究結果表明，OS患者應用CPAP能有效治療OSAHS，可明顯提高生存率。OS用CPAP治療組與OS未用CPAP治療組比較，CPAP治療的有益作用與顯著減少心血管疾病的病死率有關(病死率分別為16.9%和29.7%)。

本組研究還發現高原地區OS患者應用CPAP治療可減少COPD的急性加重。在研究起點時，3組患者COPD嚴重程度、呼吸系統用藥和醫療情況相似，但OS組患者COPD急性加重的發生率明顯增高。隨訪期間，經修正模型分析后，年齡、Charlson指數、Epworth嗜睡評分、COPD嚴重程度、研究前一年急性加重情況與COPD首次急性加重的風險有明顯關系(RR，1.81;95%CI，1.47～2.60)。OS采用CPAP治療組與未用CPAP治療組比較，前者的COPD首次急性加重的時間也有延長。表明OS患者用CPAP治療OSAHS可減少其急性加重。有人將90例COPD患者隨機分為無創通氣(non-invasive ventilation，NIV)加長期氧療和單純氧療兩組，隨訪2年后，接受NIV治療組的患者每年住院天數減少［20］，但是，因為沒有作睡眠研究，不知道是否存在OS患者。CPAP治療OS患者可減少COPD急性加重的機制尚不清楚，可能與減輕呼吸肌機械負荷和呼吸肌做功有關。此外，也可能與改善夜間低氧血癥，提高睡眠質量，恢復對二氧化碳的反應性有關［21］。

在高原，OS患者心血管疾病死亡和因COPD急性加重住院的風險性均增加，但有效的CPAP治療可提高生存率和降低住院率。因此，在高原COPD患者中應該篩選有無合并OSAHS，如果存在，應用CPAP治療OSAHS是改善預后的關鍵。

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