前列地爾注射液對老年2型糖尿病合并下肢血管病變及血清TNF-α的影響

章 琳 楊渭臨 李秀麗 鄭華東

糖尿病下肢血管病變是引起糖尿病足病的重要原因，嚴重者可導致間歇性跛行、截肢甚至死亡。前列地爾是一種前列環素(PGI2)類似物，它具有抑制血小板聚集、平滑肌細胞增殖和血管收縮的藥理作用。本研究結合糖尿病下肢血管病變患者使用前列地爾注射液治療前后的糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血清TNF-α濃度的變化情況，觀察靜脈注射前列地爾注射液對糖尿病下肢血管病變的影響，探討其作用機制。

1.材料與方法

1.1 材料 66例老年2型糖尿病合并下肢血管病變患者，均來自我院老年內分泌科門診及住院患者。入選標準:①年齡≥65歲，性別不限;② 糖尿病診斷標準符合1999年WHO診斷標準;③踝肱血壓指數＜0.9;④下肢血管超聲或造影證實有下肢血管閉塞或狹窄。排除病例:下肢和足部潰瘍、出血性疾病、肝腎功能明顯異常、心臟功能衰竭、嚴重腦神經系統異常、嚴重糖尿病腎病、惡性腫瘤、感染、過敏、自身免疫系統疾病、沒有使用類固醇類或抗炎藥物。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法 66例患者隨機分為兩組，治療組34例，其中男性19例，女性15例，平均年齡69.5±11.2歲;對照組32例，其中男性20例，女性12例，平均年齡65.0±9.6歲。治療組靜脈注射0.9%氯化鈉注射液10ml+前列地爾注射液(商品名曼新妥，哈藥集團生物工程有限公司生產)10μg/日，連續注射15天為1個療程。每隔20天行1個療程的治療，共4個療程。兩組降糖、降壓、降脂治療不做調整。所有病例治療前后記錄BMI、糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血壓、測定血清TNF-α濃度。baPWV、ABI采用歐姆龍科林Bp-203RPEⅡ(VP-1000)動脈硬化測定儀測定，每位患者進行兩次測量，以平均值作為結果進行分析。血清TNF-α測定與baPWV、ABI測定同一天進行，空腹采晨血用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒由武漢博士德公司提供。

2.結果

2.1 治療前各研究對象基本特征比較，見表1。治療前兩組患者的年齡、性別分布、體重指數、血壓、糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、均無顯著統計學差異(P＞0.05)。

表1 治療前各研究對象基本特征比較

2.2 治療4個療程后兩組糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血清TNF-α濃度比較，見表2。糖化血紅蛋白水平無顯著性差異(P＞0.05)，治療組baPWV、血清TNF-α濃度較對照組明顯降低(P＜0.05﹚，治療組ABI較對照組明顯升高(P＜0.05﹚。

表2 治療4個療程后兩組糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血清 TNF-α濃度比較

2.3 安全性 治療組及對照組均無患者死亡及嚴重心血管事件出現，未發生出血傾向，10例患者出現輕微頭痛、惡心、腹部不適、注射部位血管炎。療程間期，癥狀自行緩解或消失。

3.討論

前列環素由血管內皮細胞產生，具有抑制血小板的聚集［1］，抑制纖維蛋白溶解［2］，促進動脈血管舒張［3］等作用。前列地爾脂微球載體制劑是一種穩定的具有前列環素樣結構的注射活性制劑，能有效抑制血小板的聚集、血管收縮和白細胞趨化性。它作為前列環素類似物，在國外已用于各種動脈硬化性疾病的治療，并取得良好療效。它具有前列環素生物學特性，可使細胞內CAMP水平提高，對內皮組織發揮細胞保護作用［4］。

本研究表明，糖尿病合并下肢血管病變患者使用前列地爾注射液治療4個療程后，baPWV值明顯降低。理論上，baPWV受血壓和踝-肱指數的影響，血壓降低或ABI值降低，如在嚴重動脈狹窄或阻塞中，脈搏沿動脈壁的傳播被延緩，因此降低了baPWV。在本研究中，baPWV的改變比血壓變化更顯著，而ABI卻沒有變化。因此，前列地爾治療后，baPWV的下降可能與動脈硬化程度降低有關，而不是因為血壓降低。在正常受試者體內，baPWV呈現出以每年(18～19)cm/s的速度增加［5］。在本研究中，對照組糖尿病下肢血管病變患者4個療程后baPWV的增加更為顯著。這種增長率明顯高于在正常受試者中的報道。本研究中觀察到的baPWV快速增加可能體現了老年2型糖尿病患者動脈硬化的加速發展。

有研究報道［6］，患糖尿病血管病變的患者其血管組織樣本及血漿TNF-α水平均明顯增高。Amore等［7］也曾證明類TNF-α細胞因子可能是糖尿病患者發生血管并發癥的危險因子。提示在患糖尿病狀態下生成的非酶糖化白蛋白會誘導TNF-α的mRNA表達和合成增加。雖然蛋白激酶A抑制劑會防止TNF-α的分泌，但是高血糖癥的TNF-α分泌明顯增加，并且在細胞培養中會介導細胞大量發生氧化和CAMP缺陷。因此，TNF-α的降低可能對預防糖尿病并發癥有好處。本研究表明，糖尿病合并下肢血管病變患者使用前列地爾治療4個療程后，血清TNF-α水平明顯降低。我們分析前列地爾在這些患者體內可能發揮了一定抗氧化及細胞保護作用，改善患者體內的CAMP缺陷，而增加的CAMP會在基因轉錄水平抑制TMF-α組織因子的表達，從而減少TNF-α分泌。

從以上研究結果可以看出，長期使用前列地爾注射液可能通過減少TNF-α的產生，改善糖尿病并發下肢血管病變患者的動脈硬化程度，從而對這類患者的病變發展起到一定的預防作用。

1 Moncada S，Gryglewski RJ，Bunting S，et al.An enzyme isolated from arteries that inhibits platelet aggregation［J］.Nature，1976，263(10):663-665.

2 Dembinska-kiec A，Kostka-Trabka E，Gryglewski RJ.Effect of prostactyclin on fibrinolytic activity in patients with arterio-sclerosis obliterans［J］.Thromb Haemostas，1982，47(7):190-195.

3 Chapleau DE，White RP.Effect of prostacyclin on the canine isolated basilar artery［J］.Prostaglandins，1979，17(4):573-580.

4 Goya K，Otsuki M，Xu X，et al.Effects of the prostaglandin I2analogue，beraprost sodium，on vascular cell adhesion molecule-1 expression in human vascular endothelial cells and circulating vascular cell adhesion molecule-1 level in patients with type-2 diabetes mellitus［J］.Metabolism，2003，52(2):192-198.

5 Hasegnwa M，Nagno K，Kinoshita Y，et al.Increased pulse wave velocity and shortened pulse wave transmission time in hypertensives patients［J］.Hypertension，2001，37(5):1236-1241.

6 Bull M，Garcia-Lorda P，Salas-Salvado.Plasma solube tumor necrosis factor alpha receptors and leptin levels in normal-weight and obese women:effect of adiposity and diabetes［J］.Eur J Endocrinol，2002，146(7):325-331.

7 Amore A，Cirina P，Mitola S，et al.Nonenzymatically glycated albumin(Amadori adducts)e nhances nitric oxide synthase activity and gene expression in endothelial cells［J］.Kidney Int，1997，51(4):27-35.