阿德福韋酯聯合拉米夫定治療乙肝肝硬化失代償期的療效及安全性評價

李云靜

乙型肝炎肝硬化患者失代償期并發癥多，病死率高，有報道5 年生存率僅14%，有病毒活躍復制的患者病死率更高［1］。拉米夫定(LAM)是脫氧核苷類抗病毒藥物的代表，能有效改善患者的肝功能及預后，但長期使用存在病毒變異與耐藥、停藥后病情反復等問題。近年來，我院采用阿德福韋酯(ADV)聯合LAM 對乙肝肝硬化失代償期患者進行了隨訪治療，效果較為理想，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 資料來自我科2010 年1 月-2012年12 月年收治的乙型肝炎肝硬化失代償期患者214 例。男140 例，女74 例，年齡23 ～75 歲，平均(49.7 ±4.9)歲。均表現為不同程度的乏力、納差、惡心、腹脹、雙下肢浮腫、腹部膨隆等，腹部B超顯示腹腔積液、肝脾腫大、肝硬化。病例均符合《慢性乙肝防治指南》中華醫學會2010 版的失代償乙型肝炎肝硬化的診斷標準［2］，且①HbsAg 陽性、HbeAg 陽性或陰性;②肝臟Child-Pugh 評分≥7 分;③血清HBV-DNA 定量≥100 copies/mL;④依從性良好。排除標準:①合并其他類型的肝炎病毒感染或(和)HIV 感染;②糖尿病、腎功能不全者、膽汁淤積和酒精性肝硬化等肝病;③凝血酶原時間活動度(PTA)≤20%或TBIL≥171 μmoL/L;④6 個月內使用過病毒藥物。214 例患者隨機分為A、B、C 組，三組例數分別為70、72、72 例，各組患者年齡、病情、病程等一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 三組患者均接受谷胱甘肽、胸腺肽、促肝細胞生長素、人血白蛋白等常規保肝、免疫調節、抗纖維化及利尿等對癥治療。A 組在此基礎上口服ADV(購自葛蘭素史克公司)10 mg/d+LAM (購自葛蘭素史克公司);B 組常規治療基礎上口服ADV 10 mg/d;C 組為對照組。48 周后觀察并對比治療效果。

1.3 檢測方法 血清乙型肝炎標志物檢測應用美國雅培化學發光法;HBV DNA 檢測采用核酸擴增熒光法，檢測儀為ABI7300，檢測值下限為100 copies/mL。肝纖維化標志物檢測的試劑盒均購自中山大學達安基因股份有限公司;生化指標采用西門子公司AU5400 全自動生化分析儀及配套試劑。以上操作均由專人嚴格按說明書操作。

表1 三組患者一般資料比較

1.4 觀察指標 ①肝功能指標:觀察丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、凝血酶原時間(PT)及肝臟Childpugh 評分變化情況。②血清學指標:血清HBV DNA 陰轉率、HbeAg 陰轉率和HbeAg/抗-HbeAb血清轉換率。③肝纖維化指標:層粘連蛋白(LN)、透明質酸(HA)。④藥物安全性指標:治療期間腎功能損害及不能耐受的藥物相關不良反應發生情況。

1.5 統計方法 所有數據經SPSS 17.0 軟件進行統計學處理。定量資料用±s 表示，組間兩樣本均數比較采用t 檢驗，多樣本均數的比較采用方差分析，構成比的比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 214 例接受研究的患者，在48 周的隨訪中，聯合用藥組有2 例死亡，單藥組有4 例，而對照組有8 例。三組入選的失代償性乙肝肝硬化患者在藥物治療前的基本情況差異均無統計學意義(P 均＞0.05)，具有可比性(見表2)。A 組與B 組入選的失代償性乙型肝炎肝硬化患者在藥物治療后各個檢測參數均獲得了一定程度的好轉(本統計結果不包括死亡病例)。

表2 三組患者治療前基線情況比較

2.2 抗病毒療效比較 68 例聯合用藥組患者抗病毒治療48 周后有76.5% 血清HBV 陰轉，而ADV 組HBV DNA 陰轉率為52.9%，對照組HBV DNA 陰轉率為9.4%;治療48 周時聯合用藥組患者HBeAg 血清轉換率為23.5%，ADV 組為17.6%，對照組為6.3%;發生HBeAg/抗-HbeAb血清學轉換率聯合用藥組為17.6%，ADV 組為11.8%，對照組為3.1%。聯合用藥組與ADV 組及對照組比較，差異有統計學意義(P 均＜0.05)，ADV 組與對照組比較差異有統計學意義(P 均＜0.05)，見表3。

表3 三組患者治療48 周后各項肝功能指標的變化

2.3 肝功能、肝纖維化指標、CTP 評分等比較聯合用藥組和ADV 組各項生化指標、血清白蛋白、CTP 評分、肝纖維化指標較治療前均有所改善(P 均＜0.05);聯合用藥組與ADV 組比較，差異有統計學意義(P ＜0.05);兩治療組與對照組比較，差異均有統計學意義(P 均＜0.05)，治療組療效優于對照組;各組的肌酐水平與治療前比較差異無統計學意義，見表4。

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化患者出現HBV DNA 陽性時，無論ALT 正常或升高均提倡抗病毒治療(關鍵治療)，目標是通過抑制病毒復制、改善肝功能以延緩或減少肝移植的需求。現時抗病毒藥物主要為干擾素和核苷(酸)類似物，干擾素不適于失代償期肝硬化患者。目前已應用于臨床的抗HBV 核苷(酸)類似物藥物有5 種，在選擇抗HBV 藥物時，應當考慮循證醫學、經濟因素、藥物成本、安全性等因素。LAM 不良反應發生率低，安全性類似安慰劑，隨用藥時間的延長患者發生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和66%)［3-5］，主要是易發生YMDD 變異株。耐藥不但會抵消之前的臨床獲益，還會導致疾病進一步進展。肝硬化患者如果發生耐藥，可能增加肝功能失代償甚至死亡的機會，也會增加后續治療難度及HCC 發生，從而限制其長期應用。ADV 對病毒的YMDD 變異株具有較強的抑制作用，因此也適用于對LAM 耐藥或不敏感的患者［6-9］。治療HBeAg 陽性者1、2、3 年的耐藥率分別為0、1.6%和3.1%［10］，使用大劑量時有一定的腎毒性，主要表現為血清肌酐升高和血磷下降，但10 mg/d 的劑量對腎功能影響較小，雖然發生耐藥的情況不多，但其對病毒復制過快的患者療效較差，抗病毒的療效不如拉米夫定［11］。

筆者應用ADV 和LAM 兩種藥物及ADV 單藥對乙型肝炎肝硬化患者進行了48 周的抗病毒治療，并進行了對比研究，患者肝功能狀況均明顯改善，而且血尿常規和腎功能比較提示無明顯不良反應。聯合用藥對于LAM 耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA，促進ALT 復常，而且對ADV 的耐藥發生率更低［12］。對于肝硬化患者單藥序貫治療可能增加耐藥風險，聯合治療在提高療效的同時，還可以降低耐藥發生率，并可延緩疾病進展。長期的大量實驗證明，ADV 聯合LAM 治療乙型肝炎可以有效抑制病毒顆粒的產生，加速病態乙型肝炎細胞向正常肝細胞的轉換過程，患者發生耐藥的比例也很低，肝功能得到很大改善，肝纖維化、肝硬化的速度減慢，有效降低了肝癌發生率及病死率，是肝硬化患者適宜的治療［13］。聯合治療的良好安全性已得到中國《慢性乙肝防治指南》、美國肝病研究學會(AASLD)和APASL 指南肯定。本研究結果表明，在48 周的觀察中，ADV+LAM 聯合抗病毒治療較ADV 單藥治療更能持續改善肝功能，提高生存率，改善患者的生活質量，值得推薦。

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