兒童結核性腦膜炎170例臨床研究

畢美華，熊 菀

（重慶醫科大學附屬兒童醫院消化感染科 400014）

結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是兒童時期最嚴重的結核病，約占肺外結核的6%，預后差，病死率高，存活者遺留不同程度的神經系統后遺癥［1］。由于TBM臨床癥狀不典型及延誤治療，未經針對性治療者病死率100%。隨著異煙肼等抗結核藥物的問世，TBM的病死率有所降低，但仍有50%以上會死亡或遺留嚴重神經系統后遺癥［2］。因此，探討兒童TBM的臨床特征及實驗室檢查，對提高本病治療效果及降低病死率，有重要臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2008年1月至2010年12月本院收治的TBM患兒170例，其中男110例（65%），女60例（35%）；發病年齡3個月至12歲，＜1歲40例，1～3歲27例，＞3～7歲34例，＞7～12歲69例，分別占24%，16%，20%，40%。嬰幼兒67例，占39%。納入病例按照《諸福棠實用兒科學》（第7版）TBM 的診斷標準［3］。

1.2治療方法 本組患兒均采用四聯抗結核治療（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素），輔助地塞米松減輕腦水腫，減少粘連，以及20%甘露醇降低顱內壓。部分輔以免疫調節劑治療。對晚期TBM患兒，尤其對腦脊液檢查蛋白定量高于1g/L者經鞘內注入異煙肼、地塞米松每周2次，藥物直接作用于病變部位，可減少顱內粘連，也可減少后遺癥。

2 結 果

2.1發病季節及地點 四季均發病，以春季發病者為多（66例，39%），夏季28例（17%），秋季30例（18%），冬季45例（26%）。發病地點，來自農村132例（78%），城市38例（22%）。

2.2結核接觸史及卡介苗接種史 有明確結核接觸史46例（27%），可疑接觸史6例（4%）。有明確卡介苗接種史93例（55%），未接種者42例（25%），接種史不詳35例（20%）。卡介苗接種者與未接種者臨床分期及預后比較，見表1。臨床分期如下，早期：病初1～2周，小兒性格改變及結核中毒癥狀；中期：持續1～2周，明顯腦膜刺激征，可伴腦神經障礙，腦脊液典型改變。晚期：昏迷期，持續1～3周，由意識模糊、半昏迷到昏迷，驚厥頻繁發作。

2.3臨床表現及體征 主要表現為結核感染中毒癥狀和神經系統癥狀，二者均占95%。結核感染中毒癥狀161例，包括發熱159例（94%），其中，中高熱92例（54%）；食欲缺乏123例（72%）；神經萎靡98例（58%）；咳嗽63例（37%）；消瘦49例（29%）。神經系統癥狀162例，包括嘔吐123例（72%），其中噴射性嘔吐15例（9%）；頭痛81例（47%）；抽搐67例（39%）；意識障礙63例（37%）。本組病例體征，腦膜刺激征占76%（130例），其頸阻陽性103例，克氏征陽性23例，布氏征陽性14例，分別占61%、14%、8%；巴氏征73例（43%）；運動障礙72例（42%）；面癱19例（11%）；前囟膨隆18例（11%）。

表1 卡介苗接種者與未接種者臨床分期及預后比較［n（%）］

2.4影像學檢查表現 本組通過影像學檢查尋找顱內及顱外結核感染證據，常規對臨床診斷TBM做胸部X線片檢查發現肺部有結核病灶123例，其中原發性肺結核58例，粟粒性肺結核33例，結核性胸膜炎32例。并行腦CT及腦MRI檢查發現顱內比較有規律性的TBM病變。腦CT異常92例，其中腦積水42例，腦實質病變38例，基底節病變16例，腦部鈣化灶4例。腦MRI異常54例，其中腦實質病變40例，腦積水23例，基底節病變11例，腦部鈣化灶2例。因此，胸部X線片或CT發現肺結核陽性率78%（123/158），其中原發性肺結核47%（58/123），粟粒性肺結核占27%（33/123），結核性胸膜炎26%（32/123）；腦 CT 及 MRI陽性率分別為90%（92/102）、89%（54/61）。腦部病變大多表現為腦積水、腦實質病變、基底節病變及腦部鈣化灶，部分患者同時存在上述腦部影像學表現。

2.5實驗室檢查表現 結核抗體試驗、ESR等方法尋找結核感染證據。本組病例中，159例行腦脊液檢測，常規檢測143/159例異常，陽性率為90%，潘氏試驗陽性137例次（86%），其中＋～＋＋＋為78例，弱陽性59例。細胞總數（×109/L）異常137/159例，其中20～50為18例次，50～500為102例次，大于500為17例次。白細胞數（×109/L）異常115例，其中20～50為28例次，50～500為78例次，大于500為9例次。單核細胞為主者83/123例占68%。

腦脊液生化檢測中146/159例異常，異常率92%。蛋白升高者143例次，陽性率90%［（0.5～2）g/L占67%］，糖降低73例次占46%，氯降低69例次占43%，糖與氯同時降低者36例占23%。

腦脊液涂片找抗酸桿菌51/159例異常，檢出率32%，培養陽性39/148例，陽性率26%，腦脊液涂片抗酸桿菌陽性或培養結核桿菌陽性共71例。而涂片及培養均陽性為19例次。胃液中找抗酸桿菌41/103例，陽性率40%；ESR升高19/40例；PPD檢測陽性23/70例，陽性率33%；血清結核抗體陽性5/120例，陽性率僅為4%。

2.6臨床分型 本文純采用Baenlehuz分型法：Ⅰ型（漿液型）62例，Ⅱ型（腦底腦膜炎型）71例，Ⅲ型（腦膜腦炎型）24例，Ⅳ型（腦脊髓軟硬腦膜炎型）13例。

2.7轉歸 170例患兒住院天數1～52d，平均20d；好轉155例，無變化10例，病情惡化、放棄搶救或死亡5例。見表2。從表2看出：Ⅰ型治療后有效率100%，Ⅱ型有效率稍低，Ⅲ型有效率明顯降低，Ⅳ型占總數最少，而有效率最低，惡化或死亡率最高（31%）。

2.8誤診情況 本組病例早期誤診43例，占25%。誤診病種為病毒性腦炎10例，化膿性腦膜炎9例，肺炎7例，上呼吸道感染3例，抽搐待查3例，發熱待查3例，腦積水、顱內占位疾病各2例，其他診斷敗血癥、癲癇、結核性腹膜炎、沙門氏菌感染各1例。

表2 TBM的分型與治療療效

3 討 論

TBM是兒童常見的慢性中樞神經系統感染性疾病之一，如不及時治療，病死率、致殘率高。兒童的結核接觸史，尤其與開放性肺結核患者接觸后的病史對TBM診斷尤為重要，年齡越小，意義越大，有文獻報道6個月下小嬰兒95%以上有密切結核接觸史［4］。本組有明確接觸史占27%，嬰幼兒占39%。卡介苗接種與否在TBM臨床表現及體征無明星差異，可影響臨床分期及預后質量［5］，本組未接種卡介苗者較接種者早期發病率低，而中期高，預后好轉低于接種者，而惡化或死亡率高。未接種卡介苗的兒童TBM發病率顯著高于接種的兒童［6－7］。卡介苗接種對患結核感染的保護率達81%～93%。本組明確接種卡介苗者達55%，高于未接種卡介苗者（25%）。考慮與患兒免疫功能低、病情重、結核發病率升高、接種卡介苗技術不規范有關，也可能與頻繁暴露于結核病、卡介苗菌株的基因變異、人群遺傳差異、非結核分枝桿菌干擾及寄生蟲感染有關［8］。TBM一年四季均發病，本組冬春季發病占65%。發病地點農村顯著多于城市，考慮與衛生條件、當地診療水平及卡介苗漏種有關。

TBM臨床表現復雜多樣，以結核感染中毒癥狀及神經系統癥狀為主，本組病例兩者均占95%，主要表現為中高熱、神經萎靡、食欲缺乏、顱內壓增高、反復驚厥及意識障礙。亦有咳嗽、盜汗、消瘦、性格改變等。本組腦膜刺激征（76%）最常見，亦有肢體運動障礙、面癱或語言障礙及前囟膨隆等體征。TBM早期診斷極為困難，易誤診為病毒性腦炎、化膿性腦膜炎、顱內占位性疾病、肺炎或上呼吸道感染等。本組早期誤診率占25%。如患兒不明原因發熱、神經萎靡及頭痛、抽搐、意識障礙、性格改變等表現，結合卡介苗未接種或可疑結核接觸史的農村兒童，均需高度警惕。

腦脊液檢查是臨床診斷TBM的重要依據，尤其病原學檢查是診斷TBM的“金標準”。本研究中腦脊液常規及生化異常率分別為90%和92%，與Christensen等［9］報道相似。腦脊液常規細胞總數主要集中在（50～500）×106/L；腦脊液生化微量蛋白升高占90%，主要集中在（0.5～2）g/L，糖和氯下降分別占46%和43%，但存在微量蛋白升高和糖及氯化物同時降低的典型改變者占23%。本組159例腦脊液病原學檢查，涂片抗酸桿菌陽性率32%，培養出結核桿菌陽性率26%，共71/159例找到病原學證據，陽性率45%，因此病原學檢查陽性率較其他兒童醫院［10］升高，可能與以下因素有關：（1）穿刺成功后立即送檢（如涂片、抗酸染色），同時接種在改良羅氏結核培養基上。（2）涂片染色后的片子應進行認真找尋，每張片子檢查時間不少于30min。（3）結核培養過程中每周觀察菌落生長情況，并輕輕搖晃培養基斜面，增加菌落生長機會。（4）加強臨床檢驗人員對抗酸桿菌認識的培訓工作。

本院腦脊液結核桿菌檢查陽性率提高提示：（1）TBM早期臨床診斷腦脊液中抗酸桿菌陽性優于影像學檢查。（2）應特別重視腦脊液病原學檢查，尤其在正確的方法下找出抗酸桿菌和及時接種到結核培養基上。（3）一旦腦脊液抗酸桿菌檢查陽性，臨床TBM診斷成立。

影像學檢查對TBM的診斷也很重要。尤其腦CT和MRI對發現TBM規律性的腦部改變十分重要，本組陽性率分別為90%和89%，與文獻［3］相符合。腦部CT以腦積水及腦實質病變為主。腦部MRI檢查異常率并不高于腦CT，但其分辨率高使腦實質病變陽性率較CT高［11］，故對診斷有幫助。如有條件應常規腦部增強CT或MRI檢查，尤其是嬰幼兒，本組78%患兒合并腦外結核，尤以原發性肺結核和粟粒性肺結核多見。故應常規X線片檢查。

PPD試驗、胃液涂片、結核抗體及ESR等檢查可輔助診斷。本組PPD試驗強陽性率達33%，但PPD陽性僅支持TBM診斷，陰性并不能排除，重癥TBM PPD可呈假陰性。本組胃液涂片找抗酸桿菌陽性率40%。而血液中結核抗體陽性率僅4%（5/120），可能與兒童免疫機制不健全有關。

TBM預后與病期有關，臨床分期越晚，預后越差，國內979例中腦膜腦炎型病死率為21.5%，腦底腦膜型則為6.4%［3］。范永琛等［4］報道 TBM 病死率13%，病死病例多為晚期。有文獻報道多因素分析顯示臨床分期為晚期是影響近期預后的危險因素［12］。本組病例分4型（Ⅰ～Ⅳ型），患兒預后與國內外報道相似，即分型越早，預后越好；而分型越晚，預后越差。

兒童TBM由于其臨床癥狀的不典型性和臨床醫生對其警惕性不高，目前早期診斷仍有較大困難，而診斷正確和治療及時與否與患兒預后密切相關。因此，詳細的詢問病史、掌握TBM的復雜臨床表現，結合腦脊液等實驗室檢查、胸部X線片及頭顱影像學檢查，從而提高臨床醫生對兒童TBM的早期診斷水平并采取及時有效治療手段，致力于改善患兒預后，減少致死率和病殘率。

［1］Murakami S，Takeno M，Oka H，et al.Diagnosis of tuber－culous meningitis due to detection of ESAT－6specific gamma interferon production in cerebrospinal fluid enzyme－linked immunospot assay［J］.Clin Vaccine Immunol，2008，15（5）：897－899.

［2］Prasad K，Singh MB.Cortieosteroids for managing tuberculous meningitis［J］.Coehrane Database Syst Rev，2008，23（1）：CD002244.

［3］胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學［M］.7版.北京：人民衛生出版社，2002：994－997.

［4］范永琛，徐勇勝，盧鳴.兒童結核性腦膜炎臨床分期分型與早期診斷［J］.中國實用兒科雜志，2009，24（1）：17－19.

［5］幸琳琳，解元元，朱朝敏.卡介苗接種預防兒童結核性腦膜炎回顧研究［J］.中國實用兒科雜志，2009，24（6）：469－470.

［6］Farinha NJ，Razali KA，Holzd H，et al.Tuberculosis of the central nervous system in children：a 20year survey［J］.J Infect，2002，41（1）：61－68.

［7］游永紅，端木宏謹.我國兒童結核病流行和防治重點［J］.中華兒科雜志，2006，44（4）：243－245.

［8］周勇，吳江南，鄭金風.卡介苗預防結核病的效果與策略［J］.中華疾病控制雜志，2011，15（8）：716－718.

［9］Christensen AS，Andersen AB，Thomsen VO，et al.Tuberculous meningitis in Denmark：a review of 50cases［J］.BMC Infect Dis，2011（11）：47.

［10］任立歆，萬莉雅，董漢權，等.小兒結核性腦膜炎48例臨床分析［J］.山東醫藥，2010，50（12）：109.

［11］萬朝敏，范娟.兒童結核性腦膜炎的診斷和治療［J］.實用兒科臨床雜志，2008，23（10）：723－726.

［12］廖瓊，鄧建軍，萬朝敏，等.兒童結核性腦膜炎近期預后的影響因素［J］.中國當代兒科雜志，2012，14（5）：328－331.