利百素凝膠對甘露醇靜脈滴注致靜脈炎的影響及作用機制＊

張金華，周 巍，劉紅燕，蔡新華，張海燕

（1.新鄉醫學院護理學院，河南新鄉453003；2.新鄉醫學院形態學研究室，河南新鄉453003）

顱內高壓和腦水腫患者臨床上廣泛應用20%甘露醇溶液脫水，以減輕顱內高壓及腦水腫。但20%甘露醇為高滲溶液，反復靜脈滴注可引起靜脈炎。尤其是目前臨床上使用靜脈留置針輸入，不僅使靜脈留置針失去了其應有的作用，而且提高了靜脈炎的發生率，增加患者的痛苦。利百素凝膠具有抗炎、抗滲出、消除腫脹作用，能恢復毛細血管的正常通透性，增加靜脈張力，改善微循環［1］。臨床上多用于治療閉合性軟組織損傷，以緩解疼痛及阻斷異常炎性反應的作用。但利百素凝膠預防靜脈輸液致靜脈炎功效尚缺乏深入研究。本研究采用留置針對家兔耳緣靜脈輸注甘露醇溶液探討利百素凝膠對受試靜脈超微結構的影響，以期為臨床靜脈輸液患者血管保護提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料 選用健康新西蘭成年兔12只（所有動物兩外耳緣靜脈同時使用，共24條），體質量2～2.5kg，雌雄不限。排除標準：兔耳損傷和耳靜脈畸形。隨機將24條耳緣靜脈分為3組：對照組、干預Ⅰ組、干預Ⅱ組，每組8條耳靜脈。實驗藥品和主要試劑：利百素凝膠（化學名稱：復方七葉皂苷凝膠），由德國馬博士大藥廠生產，規格：100克／支；20%甘露醇和生理鹽水以及肝素鹽水（15U／mL）；4%戊二醛固定液和25%烏拉坦溶液。主要儀器：美國BD公司生產的24號靜脈留置針和我校護理學院實驗室提供的微量輸液泵等。

1.2 干預措施 將符合納入標準的新西蘭成年兔適應性飼養3d。于第2日用硫化鈉溶液將兔雙側耳緣注射區域脫毛清洗。對照組：每次推注20%甘露醇溶液；干預Ⅰ組：每次靜脈推注20%甘露醇溶液前在穿刺點近心端2～3cm處預防性外涂一薄層利百素凝膠，范圍為（3～4）cm×2cm；干預Ⅱ組：除同干預Ⅰ組外，用恒溫水浴箱將20%甘露醇加溫至35～37℃后靜脈推注。3組均采用微量輸液泵推注，推注速度0.5 mL／min，用藥劑量2.5mL／kg（兩耳分計量同時使用），2次／日，連續3d。輸注甘露醇前后均推注10～15mL的生理鹽水。注射完畢用肝素鹽水2.5mL正壓封管。再次輸液時，用聚維酮碘消毒靜脈帽膠塞，將頭皮針刺入靜脈帽內。整個實驗過程專人操作，嚴格無菌操作。

1.3 標本制備 實驗第4日用3mL／kg的25%烏拉坦肌內注射將兔麻醉，在體受試血管用4%戊二醛液灌流固定10min后，距靜脈留置針針尖部位的向心方向0.5cm處取1mm×1mm×1mm大小的靜脈標本投放到4℃的4%戊二醛固定液中固定24h后備用。

1.4 超薄切片 靜脈標本蒸餾水沖洗，1%鋨酸固定1h，梯度丙酮脫水，環氧丙烷浸透，包埋，聚合，超薄切片機切片，片厚60nm，醋酸鈾飽和水溶液和枸櫞酸鉛雙重染色。日立H－7500透射電鏡下觀察血管的超微組織結構并攝片。

1.5 靜脈炎的分級 靜脈炎的診斷和分級參照美國靜脈輸液護理協會（introvenous nurses society，INS）的分級標準［2］將靜脈炎分為0～Ⅲ4個等級。結合動物特點，去除評價疼痛的指標，其判斷標準為0級：沒有癥狀；Ⅰ級：局部發紅，靜脈無條索狀改變，未觸及硬結；Ⅱ級：局部發紅和（或）水腫，靜脈條索狀改變，未觸及硬結；Ⅲ級：局部發紅和或水腫，可觸及條索狀改變，可觸及硬結。分別于實驗第4日進行輸液部位的觀察評價并記錄。

1.6 統計學處理 采用SPSS11.5統計軟件進行組間靜脈炎發生率的χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 靜脈的大體觀察 用藥3d后按INS的分級標準觀察受試靜脈損傷程度，對照組損傷程度較干預Ⅰ和干預Ⅱ嚴重（χ2＝13.994，P＜0.05），局部紅腫，血管增粗，部分血管可觸到血管變硬呈條索狀改變。干預Ⅰ和干預Ⅱ靜脈血管輕度增粗，局部微紅，兩者靜脈損傷程度差異無統計學意義（χ2＝28.000，P＞0.05），見表1。

表1 3組靜脈炎的發生情況比較

圖1 電鏡下對照組血管超微結構（×6 000）

2.2 血管超微結構的變化 電鏡下對照組內皮細胞間緊密連接消失，胞膜不完整（圖1：△），部分或完全脫落，甚至壞死，胞漿溶解，粗面內質網擴張，胞質內線粒體高度腫脹、嵴斷裂，甚至嵴消失，呈空泡樣變性（圖1：▲）；干預Ⅰ組血管內皮層缺失，暴露內皮下基質（圖2：▲），部分線粒體模糊、內質網管腔擴張、細胞間質輕度水腫。干預Ⅱ組血管內皮細胞完整，線粒體嵴清晰，細胞間質輕度水腫，內質網輕度腫脹，吞噬小泡功能完整（圖3：▲）。

圖2 電鏡下干預Ⅰ組血管超微結構（×15 000）

圖3 電鏡下干預Ⅱ組血管超微結構（×15 000）

3 討 論

20%甘露醇為高滲透性脫水藥，在使用過程中需要快速輸入才能產生較好的脫水作用。而快速輸入時使局部靜脈內滲透壓迅速急劇增加，致使局部組織滲透壓升高，血管內皮細胞脫水，進而血小板聚集，并釋放前列腺素E1和E2，使靜脈壁通透性增加，白細胞浸潤并產生炎癥改變，同時釋放組胺，使靜脈變性、管腔閉塞［3］。由于甘露醇的半衰期短、排泄快，為維持脫水功能，臨床上每日常需要多次使用，使得血管造成不同程度的損害。對照組輸液3d靜脈炎的發生率為100%，遠遠高于文獻［4］所報道的，可能與研究種屬有關。兔耳由軟骨構成，活動度大而又難以控制，同時靜脈血管較細，故血管的機械性損傷較重。提示在臨床中使用靜脈留置針時，應避開關節部位并告知患者留置針肢體盡量減少活動，同時盡量選用較細的套管針，以降低套管針對血管的刺激，減少靜脈炎的發生。從超微結構觀察血管內皮細胞膜脫落、壞死，線粒體高度腫脹、嵴溶解或空化等嚴重的病理變化，說明20%甘露醇溶液所致的化學性靜脈炎（因在距靜脈留置針針尖部位的向心方向0.5cm處取材）可使靜脈血管壁完全失去功能，甚至造成不可逆損傷。

利百素凝膠是由七葉皂苷和水楊酸二乙胺組成的復方制劑。七葉皂甙可以通過減少毛細血管壁小孔的數量，縮小毛細血管直徑而起到對毛細血管壁的封閉作用，減少從毛細血管流入組織中的液體而減輕水腫。水楊酸乙二胺通過抑制前列腺素和其他炎性介質的合成和釋放，拮抗炎性介質造成的毛細血管和淋巴管通透性增加，從而減輕了炎癥所引起的一系列癥狀［1］。研究顯示，干預組的靜脈血管的損傷程度與模型組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究顯示血管內皮細胞輕度損傷，部分線粒體清晰，表明利百素凝膠降低靜脈炎的發生率，減輕血管的損傷，對靜脈血管具有明顯的保護作用。利百素凝膠基質中含有聚乙二醇－6辛酸甘油酯，外敷皮膚后不容易干燥，能迅速完全滲入皮下組織，并長時間保持在局部皮膚和組織中而發揮藥效。

20%甘露醇是一種過飽和溶液，溫度降低時有細小的結晶析出，輸入靜脈后易形成異物栓塞而出現不良反應。干預Ⅱ組將甘露醇溶液的溫度維持在35～37℃推注，其理論依據是家兔的體核溫度變動范圍在38.0～39.5℃［5］，將液體加溫至35～37℃不會引起血管內膜燙傷和血細胞的變性；加溫至35℃的甘露醇溶液中的微粒數明顯減少［6－7］，可防止大量微粒在短時間內進入靜脈引起的血栓而造成局部堵塞和供血不足、組織低氧產生的水腫和炎癥；同時，加溫的甘露醇溶液可使局部血管擴張、血流加快，從而防止大分子物質沉積于血管壁，有利于減輕血管刺激和血管損傷。圖3電鏡觀察顯示，血管內皮細胞完整、吞噬小泡功能完整、線粒體嵴清晰等，說明推注加溫的甘露醇溶液并外涂利百素凝膠聯合干預能夠更好地預防靜脈炎發生，減少對血管內皮細胞的直接損害。Pan等［8］動物實驗研究認為，維生素C能有效抑制20%甘露醇溶液所致靜脈炎，從基因芯片技術研究結果支持維生素C能抑制20%甘露醇誘導細胞凋亡。本研究對照組電鏡顯示，內皮細胞緊密連接消失、胞膜不完整，線粒體腫脹、嵴破壞溶解或消失等病理變化類同于細胞凋亡現象。由此可以推測，加溫的甘露醇和（或）外涂復方七葉皂苷凝膠能夠抑制20%甘露醇誘導的細胞凋亡。

綜上所述，從宏觀和微觀觀察均可以得出采用靜脈留置針輸注20%甘露醇溶液對血管有嚴重損傷；利百素凝膠能夠預防或減輕靜脈炎的發生，降低血管損傷程度，延長套管針留置時間，使套管針發揮應有的優勢。將20%甘露醇溶液加溫至35～37℃并維持液體溫度輸入與利百素凝膠外涂聯合干預，血管保護作用的效果更佳。

［1］ 金華.利百素凝膠［J］.中國新藥雜志，2000，9（2）：80.

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［6］ Malek AM，Goss GG，Jiang L，et al.Mannitol at clinical concentration activates multiple signaling pathways and induces apoptosis in endothelial cells［J］.Stroke，1998，29（12）：2631－2640.

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