氨磷汀聯(lián)合粒生素預(yù)防乳腺癌化療后所致白細胞減少的療效觀察

湯 鵬，李 靜，鐘曉捷

(海南省人民醫(yī)院乳腺外科，海南 海口 570311)

化療是乳腺癌有效的治療手段之一，惡性腫瘤患者在化療過程中出現(xiàn)白細胞減少是常見的副反應(yīng)，可引起繼發(fā)感染等并發(fā)癥，使化療被迫中斷，從而影響患者的有效治療，因此，選擇有效的方法及時糾正白細胞下降是臨床研究的一個重要課題。我院2009年10月至2011年03月期間，收治了化療后白細胞減少的86例乳腺癌患者分別進行氨磷汀聯(lián)合粒生素治療和單藥粒生素治療，比較兩種治療方法的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年10月至2011年3月經(jīng)病理或細胞學(xué)確診的乳腺癌我院住院患者86例，全部為女性，年齡37～69歲，中位年齡55.5歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：化療前白細胞(WBC)＞4×109/L，血小板(PLT)＞80×109/L，不伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙，且經(jīng)第一周期化療結(jié)束后骨髓抑制程度(見表1)達到Ⅲ、Ⅳ度的患者，需要進行升白細胞治療。化療方案包括紫杉醇+蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺。將上述86例患者隨機平分為兩組：聯(lián)合治療組與對照組。兩組的一般資料情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

表1 骨髓抑制程度標(biāo)準(zhǔn)

1.2 治療方法 聯(lián)合治療組化療前30 min應(yīng)用氨磷汀500 mg/m2溶于50 ml 0.9%氯化鈉溶液中，滴注15 min，滴注過程中予心電監(jiān)護，每5 min監(jiān)測一次血壓。若血壓下降至90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，則中斷用藥；若出現(xiàn)低血壓但患者無癥狀且收縮壓在5 min內(nèi)恢復(fù)到基線水平，則重新開始滴注。在使用氨磷汀前常規(guī)應(yīng)用地塞米松10 mg及托烷司瓊預(yù)防嘔吐。從化療結(jié)束24 h后每日查血常規(guī)，至WBC＞10×109/L為止。對照組化療前不用氨磷汀，但同樣應(yīng)用地塞米松和托烷司瓊預(yù)防嘔吐。對照組43例采用皮下注射粒生素治療，化療結(jié)束24 h后，皮下注射粒生素3 μg/(kg·d)，連續(xù)皮下注射至WBC＞10×109/L為止。

1.3 觀察指標(biāo) 化療后白細胞降低的骨髓抑制程度根據(jù)WHO分為0度～Ⅳ度，化療結(jié)束24 h后每日查血常規(guī)直至WBC＞10×109/L后評價，同時觀察氨磷汀的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

聯(lián)合治療組中無Ⅲ、Ⅳ度白細胞骨髓抑制反應(yīng)，而對照組中Ⅲ度占11.6%，無Ⅳ度骨髓抑制反應(yīng)，其中聯(lián)合治療組中0度占30.2%，明顯高于對照組的11.6%；Ⅰ度占46.5%，明顯高于對照組的23.3%，Ⅱ度占23.3%，明顯低于對照組的53.5%。WBC＞10×109/L時不論在減輕骨髓抑制的程度，還是縮短抑制時間方面均明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組乳腺癌患者化療后白細胞下降的骨髓抑制程度比較(例)

兩組患者主要不良反應(yīng)為頭痛頭暈、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、惡心嘔吐、血壓暫時性輕度下降，少見的不良反應(yīng)包括面紅、呃逆、皮疹、嗜睡，極少數(shù)患者會出現(xiàn)無癥狀性低鈣血癥。其中聯(lián)合治療組43例出現(xiàn)一過性血壓下降2例，惡心2例。其中伴嘔吐1例，頭暈2例，面部溫?zé)?例。嗜睡1例，無不適主訴35例，發(fā)生率為18.6%。對照組43例3例頭暈頭疼，2例惡心，2例骨肌肉痛，發(fā)生率為16.2%。所有不良反應(yīng)均為I～Ⅱ度，無需特殊處理，停藥后緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

化療是目前臨床上治療乳腺癌的主要手段之一，由此造成的骨髓抑制等毒性反應(yīng)，特別是白細胞減少最為常見，嚴(yán)重者將被迫停止化療，從而影響乳腺癌患者的治療效果。白細胞在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的免疫功能，尤其在抗腫瘤免疫中作用突出。單核細胞如巨噬細胞可以吞噬進入人體的病原微生物以及衰老損傷和死亡的細胞，并可殺傷腫瘤細胞，在機體抗感染、免疫、自身穩(wěn)定以及免疫監(jiān)視中具有重要的免疫防御功能。粒細胞作為白細胞的重要成分，在機體抗感染和非特異性免疫中發(fā)揮重要作用[1]。

氨磷汀(Amifostine)是一種有機硫化磷酸化合物，它在組織中被與細胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸后，成為具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065。WR-1065能與氧自由基結(jié)合并使之失活，同時激活鉑類化合物及烷化劑降低其毒性，減少正常組織的細胞凋亡。除此之外，氨磷汀能選擇性保護正常器官化療時的毒性攻擊，而不保護腫瘤細胞，不影響化療藥的抗腫瘤效果。氨磷汀作為一種細胞保護劑，可有效地減少毒性物質(zhì)對正常組織的損害。氨磷汀在腫瘤病患者的治療過程中能夠有效地減少副作用如白細胞減少、感染的發(fā)生，骨髓抑制的不良反應(yīng)較小，且花費低于CSF類藥物[2]。

乳腺癌的化療多采用以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，骨髓抑制是治療過程中最常見的不良反應(yīng)。血液學(xué)毒性不僅限制化療藥物的足量應(yīng)用，而且影響治療周期的正常進行，進而影響患者的治療效果和生活質(zhì)量。氨磷汀的上市在預(yù)防和減少腫瘤放化療所致的不良反應(yīng)方面療效顯著，可明顯提高腫瘤患者在化療過程中的順應(yīng)性和耐受性。本資料中，聯(lián)合治療組化療后的骨髓抑制明顯減低，主要表現(xiàn)在I～Ⅱ度骨髓抑制，且發(fā)生率明顯少于對照組，無Ⅳ度骨髓抑制的出現(xiàn)；說明氨磷汀對骨髓有明顯的保護作用，且體現(xiàn)為多系造血祖細胞的保護作用，這有別于粒細胞集落刺激因子和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的單系刺激作用。臨床上化療期間反復(fù)使用粒細胞集落刺激因子和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子后會逐漸減效，這可能是由于原始祖細胞被排空所致。Giatromanolaki等[3]報道使用細胞毒藥物時如果聯(lián)合應(yīng)用氨磷汀，將會保留足夠的祖細胞池，然后序貫應(yīng)用骨髓細胞刺激因子則可加速骨髓功能的恢復(fù)。在整個治療中，由于氨磷汀的應(yīng)用減少了粒細胞集落刺激因子和抗生素的用藥，保證了化療周期的正常進行，延長患者的生存期，減少了治療的總費用。

氨磷汀的不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、血壓暫時性輕度下降，少見的不良反應(yīng)包括面紅、打噴嚏、呃逆、皮疹、嗜睡，極少數(shù)患者會出現(xiàn)無癥狀性低鈣血癥，有時患者還會出現(xiàn)四肢酸軟不適的感覺。本研究中觀察組患者輕度惡心、嘔吐反應(yīng)較對照組增加可能與此有關(guān)；2例發(fā)生一過性低血壓，未予特殊處置后，血壓短時間內(nèi)自行恢復(fù)，未影響正常化療；1例出現(xiàn)嗜睡，以上不良反應(yīng)患者均可接受。未出現(xiàn)因氨磷汀的不良反應(yīng)而終止治療者，說明氨磷汀的應(yīng)用是安全的。

總之，本研究結(jié)果支持氨磷汀的預(yù)防性使用能有效保護NSCLC化療患者的骨髓功能，不良反應(yīng)輕，與國外報道一致[4]。

[1]孔 例.粒生素預(yù)防化療后白細胞減少癥[J].中醫(yī)臨床研究,2010,2(1)：90.

[2]Stolarska M,Mlynarski W,Zalewska-Szewczyk B,et a1.Cytoprotective effect of amifostine in the treatment of childhood neoplastic diseases—a clinical study including the pharmacoeconomic analysis[J].Pharmacol Rep,2006,58(1)：30-34.

[3]Giatromanolaki A,Siviridis E,Maltezos E,et a1.Down-regulation of intestinal-type alkaline phosphatase in the tumor vasculature and stroma provides a strong basis for explaining amifostine selectivity[J].Semin oncol,2002,29(6 Suppl 19)：14-21.

[4]Mell LK,Malik R,Komaki R,et a1.Effect of amifostine on response rates in locally advanced non-small-cell lung cancer patients treated on randomized controlled trials：a meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(1)：111-118.