β-內酰胺類抗生素致尿毒癥患者神經系統不良反應

楊志忠，毛 健，段 榮，高 美

慢性腎功能衰竭尿毒癥患者機體抵抗力明顯下降，感染已成為尿毒癥患者最主要的死亡原因之一［1］。隨著各類抗生素使用，慢性腎功能衰竭尿毒癥患者出現抗生素相關的不良反應報道日益增多［2-4］，其中以β-內酰胺類抗生素對神經系統的不良反應最常見。筆者對2008-2010年我院36例此類患者進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月-2010年12月我院慢性腎功能衰竭尿毒癥患者36例，男20例，女16例，平均年齡(52±6.5)歲。納入標準:①符合慢性腎功能衰竭尿毒癥的診斷標準［5］;②行規律、維持血液透析2～3次/周、4～5 h/次，血液透析充分;③在連續靜脈注射同種抗生素2～10 d內出現精神、神經癥狀;④無神經系統定位體征;經頭顱CT或MRI檢查未見確切腦出血、腦梗死、腦水腫、蛛網膜下腔出血及顱內感染征象;⑤以下指標正常:血糖，血鉀、鈉、氯、鈣、鎂等電解質，肝功能;⑥動脈血氣分析無明顯酸堿失衡;⑦血壓控制良好(110～140/60～90mmHg)。剔除標準:①頭顱CT等影像學檢查異常者;②有明顯水、電解質、酸堿平衡紊亂者;③血糖、肝功能異常者;④有精神病及癲癎病史者;⑤尿毒癥腦病和高血壓腦病者。

36例慢性腎功能衰竭尿毒癥患者原發病:慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病11例，高血壓腎病5例，多囊腎3例，慢性梗阻性腎病2例，病因不明3例。使用抗生素原因:肺部感染15例，中心靜脈導管相關性感染8例，胃腸道感染5例，動靜脈內瘺感染4例，膽道感染2例，尿路感染2例。

2 方法

統計引起尿毒癥患者神經系統不良反應的β-內酰胺類抗生素品種、劑量、療程、臨床特點、治療方法和轉歸。

3 結果

3.1 36例尿毒癥患者使用抗生素種類、劑量及療程 見表1。

表1 36例尿毒癥患者使用抗生素種類、劑量及療程

3.2 36例尿毒癥患者神經系統不良反應常見臨床癥狀 見表2。

表2 36例尿毒癥患者神經系統不良反應常見臨床癥狀

3.3 治療及轉歸 治療:立即停用相關抗生素，若仍需使用則更換為其他種類抗生素。其中表現為肢體震顫、興奮、失眠、譫妄、狂躁者給予地西泮10 mg或氟哌啶醇5 mg肌注鎮靜;5例狂躁、8例譫妄鎮靜效果不理想患者，加用HA-230樹脂血液灌流器行1～3次血液灌流聯合血液透析治療，2～3 h/次;另有16例患者行1～2次血液灌流聯合血液透析治療。轉歸:31例于治療1～2 d后癥狀減輕，3～5 d后癥狀消失;3例于3～5 d后癥狀減輕，7 d后癥狀消失;2例因經濟原因放棄治療，自動出院后死亡。

4 討論

慢性腎功能不全患者腎小球濾過率隨著腎功能損害加重呈進行性下降，導致腎臟對藥物清除率降低。尿毒癥時，腎臟對藥物清除率明顯降低，容易導致藥物在體內潴留，引起藥物中毒。β-內酰胺類抗生素導致的神經系統不良反應，可根據尿毒癥患者既往無神經、精神病史，且規律透析期間靜脈注射抗生素后出現神經、精神癥狀，經神經系統查體、實驗室、腦電圖、頭顱CT及MRI等檢查，排除全身性疾病及其他代謝性疾病的神經系統損害，即可診斷。

β-內酰胺類抗生素致尿毒癥患者神經系統不良反應的機制尚不清楚，有以下幾種假說:①Sugimoto等［6］通過動物實驗表明，頭孢菌素導致驚厥主要通過抑制γ-氨基丁酸(GABA)受體功能，而不是通過N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體促進興奮性神經遞質谷氨酸的作用導致驚厥的發生，并抑制其他神經遞質導致突觸水平傳導下降。②尿毒癥患者腎小球濾過率降低，腎小管分泌排泄作用減弱，藥物排泄慢，導致抗生素在血液中濃度過高，進入神經中樞，一定程度上抑制了中樞遞質氨基酸的合成和轉運，抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低，導致精神異常、驚厥、昏迷等中樞中毒反應。通過以上機制，使神經系統興奮性增高，臨床上出現神經系統表現。③β-內酰胺類、碳青霉烯類明顯的致癲癎作用與其化學結構有關，c-2側鏈中的氨基是致癇的主要因素，其致癇機制均為抑制神經元GABA受體與GABA結合，從而使神經元的興奮性增強［7］。

本組患者有以下臨床特點:①均為慢性腎功能衰竭尿毒癥患者，腎功能嚴重受損;②于靜脈注射β-內酰胺類抗生素2～10 d后發病，用藥劑量越大，發病時間越早，癥狀越重，預后越差;③臨床表現以肢體震顫最常見，其次為興奮、失眠、譫妄及淡漠，重癥患者出現狂躁、昏迷、癲癎樣抽搐;④頭孢吡肟、頭孢他啶在體內不經肝臟代謝，而以原型經腎臟排泄，更易發生神經系統不良反應;⑤老年患者、低體重、營養不良者發生率高;⑥輕癥患者停藥后癥狀在2～3 d緩解，重癥患者單純血液透析治療效果不佳，血液灌流聯合血液透析治療1～3次后癥狀明顯好轉。

β-內酰胺類抗生素不良反應的預防和處理:①嚴格掌握抗生素應用適應證，按腎小球濾過率合理減量使用或延長給藥間期;②尿毒癥患者應用β-內酰胺類抗生素后，一旦出現神經、精神癥狀，要高度警惕其神經系統不良反應，及時停藥;③給予鎮靜等對癥處理;④血液灌流聯合血液透析治療效果明顯。本研究顯示，早期診斷、及時停藥、血液灌流聯合血液透析是治療β-內酰胺類抗生素致尿毒癥患者神經系統不良反應的關鍵措施。

［1］梅長林，葉朝陽，趙學智，等.實用透析手冊［M］.北京:人民衛生出版社，2003:560.

［2］Martínez-Rodríguez JE，Barriga FJ，Santamaria J，et al.Nonconvulsive statue epilepticus associated with cephalosporins in patients with renal failure［J］.Am J Med，2001，111(2):115-119.

［3］魏莉莉，胡宇楓，岑俊，等.尿毒癥患者應用頭孢曲松并發腦病12 例分析［J］.中國血液凈化，2006，5(7):406.

［4］崔永軍，萬美燕，程海，等.頭孢菌素致腎功能衰竭患者腦病分析［J］.中華腎臟病雜志，2009，25(1):42.

［5］More SM，Sprague SM.Urimic encephalopathy［J］.Clin Nephrol，2004，42(4):251-256.

［6］Sugimoto M，Vchida I，Mashimo T，et al.Evidence for the involvement of GABA(A)receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins［J］.Neuropharmacology，2003，4(3):304-314.

［7］賀瑞萍，郭永英.抗生素類藥物對神經系統的毒性反應［J］.中國藥事，2004，18(12):774.