我院微生態制劑在慢性肝病治療中的應用評價

覃燕玲

慢性肝病主要包括慢性病毒性肝炎和肝硬化，易導致腸道微生態失衡［1-2］。通過補充微生態制劑，可以糾正腸道微生態失衡狀態，改善肝臟功能，減少并發癥的發生，對慢性肝病的治療起著重要作用。因此，臨床上已經逐漸應用于慢性肝病的治療中。為了解微生態制劑在慢性肝病治療中的應用情況，筆者回顧性調查2010年1-12月，我院感染科、肝膽外科使用微生態制劑的慢性肝病住院患者病歷171份，通過自定的標準評價該類藥物使用情況，旨在為臨床合理使用該類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 以雙歧三聯活菌膠囊、口服雙歧桿菌嗜酸乳桿菌腸球菌三聯活菌散劑、口服雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯活菌片、枯草桿菌腸球菌二聯活菌腸溶膠囊為關鍵詞，通過醫院計算機系統檢索我院感染科、肝膽外科2010年1-12月992份住院病歷，其中使用微生態制劑病歷171份，占 17.23%。男 154例，女 17例，平均年齡44.49歲，最大80歲，最小14歲。

1.2 微生態制劑使用的合理性評判標準

1.2.1 適應證 治療腸道菌群失調(抗生素、化療藥物等)引起的腸炎、腹瀉、腹脹、便秘、消化不良、食欲不振等，至少連續用藥4 d;最多用藥治療1個月，若癥狀仍無改善，應停止用藥。用法用量規范與藥品說明書相符合。

1.2.2 禁忌證 有微生態制劑過敏史者禁用。

1.2.3 聯合用藥的合理評價標準 不宜與收斂吸附劑(鉍劑、鞣酸、活性炭、酊劑)、堿性藥物、胃蛋白酶合劑等聯用;避免與抗菌藥物同服，如必須同時使用，應隔開時間(≥2 h)服用;應避免兩種或多種微生態制劑之間聯用。

1.2.4 劑量及用法標準 ①雙歧三聯活菌:口服:成人2～3粒/次，2～3次/d。兒童:0～1歲0.5粒/次，1～6歲1粒/次，6～13歲1～2粒/次，2～3粒/d(嬰幼兒可剝開膠囊，倒出粉末用溫開水沖服)。②口服雙歧桿菌嗜酸乳桿菌腸球菌三聯活菌散劑:口服，用溫開水沖服。1～5歲兒童，0.5包/次;6歲以上兒童及成人，1包/次，3次/d。③口服雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯活菌片:口服，2～4片/次，2～3次/d。溫開水或溫牛奶沖服。④枯草桿菌腸球菌二聯活菌腸溶膠囊:12歲以上兒童及成年:口服，1～2粒/次，2～3次/d。或遵醫囑。

1.3 研究方法 通過調查患者病歷，獲取有關微生態制劑的臨床使用信息，具體調查項目包括:患者年齡、性別、臨床診斷、用藥目的、用藥周期、是否聯合使用抗菌藥物等。將上述結果進行匯總分析，通過與擬定的微生態制劑使用標準進行比較，評價其合理性。

2 結果

2.1 感染科、肝膽外科微生態制劑使用情況 見表1。

表1 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態制劑使用情況

2.2 微生態制劑用藥情況 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態制劑用藥周期情況見表2，微生態制劑聯合用藥情況見表3。

表2 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態制劑用藥周期

表3 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態制劑聯合用藥情況

3 討論

3.1 微生態制劑在慢性肝病治療中的作用和機制 慢性肝病時，由于免疫功能低下、膽汁分泌異常、消化不良、門靜脈高壓等原因，使腸道淤血、腸粘膜水腫、腸蠕動減慢，腸道中常駐菌(雙歧桿菌、擬桿菌)數量明顯減少或消失，路過菌大量繁殖，轉為優勢菌，腸道微生態失調，從而引起腹脹、腹瀉、便秘等臨床癥狀［2-3］。

我院慢性肝病患者使用的微生態制劑主要包括枯草桿菌腸球菌二聯活菌腸溶膠囊(美常安)和雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯活菌片(金雙歧)，前者含有枯草芽孢桿菌和糞腸球菌，后者含有長型雙歧桿菌、保加利亞乳酸桿菌及嗜熱鏈球菌。糞腸球菌繁殖迅速，對致病菌抑制作用強;枯草芽孢桿菌能產生多種消化酶、溶菌酶和抗菌化合物，能夠促進消化吸收，抑制變形桿菌屬、大腸桿菌屬、葡萄球菌屬等有害菌。保加利亞乳酸桿菌和嗜熱鏈球菌分別為微需氧和兼性厭氧菌，能為長型雙歧桿菌創造一個無氧的生長環境，三者協同作用，在腸粘膜表面形成一道生物屏障，阻止致病菌對人體的侵害。兩種藥物不僅能重建宿主腸道菌群間的微生態平衡，還能抑制腸內腐敗菌對蛋白質的分解，酸化腸道，減少腸道中內毒素和氨的產生及吸收，具有護肝、保肝、輔助治療肝性腦病和幫助消化、增進食欲的作用，從而達到治療慢性肝病的治療目的。

3.2 微生態制劑用藥適應證的合理性評價 根據藥品說明書的適應證規范用藥是評價是否合理用藥的重要依據之一。在本次調查中，醫師開出枯草桿菌腸球菌二聯活菌腸溶膠囊和雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯活菌片的醫囑，給藥途徑、用藥日劑量和用藥次數均與藥品說明書相符合，說明用法用量規范。84.21%住院患者用藥目的明確，93.57%住院患者用藥周期≤30 d，符合用藥適應證，說明大多數住院患者用藥合理。但也存在用藥周期過長或過短的不合理情況，本次調查用藥周期最長為53 d，有19.3%的住院患者用藥周期＜4 d。用藥周期超過30 d仍不能改善臨床癥狀，說明藥物治療效果可能不佳，或還有其他一些原因造成同樣的臨床癥狀，需要臨床醫師反思診治策略是否妥當或進一步檢查給予明確。一般口服微生態制劑后，次日即可從服用者的糞便中檢出口服菌種，第4日菌量達到高峰，第8日恢復正常常駐菌［4］，若用藥周期過短(＜4 d)，口服菌種菌量未能達到優勢數量，藥物的療效未能充分發揮，不能達到用藥治療的目的，用法欠合理。本次調查中近1/5的住院患者存在用藥周期過短的情況，一方面，說明不少臨床醫師尚未意識到此用法屬于不合理用藥;另一方面，說明臨床藥師應該深入臨床，經常跟進臨床實際，開展與臨床相關的合理用藥評價，及時為臨床服務，這也是臨床藥師開展工作的方向之一。

3.3 微生態制劑聯合用藥的合理性評價 微生態活性制劑對臨床上使用的大多數抗生素都敏感［5-6］，抗生素與微生態制劑聯合應用容易導致后者失效或療效降低，因此，微生態活性制劑一般不宜與抗菌藥物同時應用。但慢性肝病患者由于免疫力低下常常并發自發性腹膜炎等感染，臨床治療時又必須使用抗生素來控制感染，故只能采取“邊控邊調”的治療策略。研究表明，抗生素對間隔2～3 h后的微生態活性制劑影響較小，所以主張間隔2～4 h錯時用藥［7-9］。本次調查聯合用藥中，12.05%在應用抗生素時未能做到間隔2 h的最低要求，屬于不合理用藥。分析其原因，根據目前醫護人員的分工和工作性質，除了醫生因素之外，在護士執行環節上出現間隔時間過短可能性更大。所以，要在護理人員之間加大合理應用微生態制劑宣傳和交流。

聯合用藥中，本組資料有3.91%為微生態活性制劑與碳酸鋁鎂、復方氫氧化鋁等收斂吸附劑聯合用藥。由于鉍劑、鞣酸、活性炭、酊劑等具有抑制、吸附或殺滅活菌作用，所以微生態制劑和這些收斂吸附劑配伍是不合理的。但筆者認為與蒙脫石散合用是合理的，因為蒙脫石散除了有收斂吸附作用之外，更重要的是能平衡正常菌群，扶助活菌生長，與粘液蛋白相互作用，形成有效的粘膜屏障［10-11］。

本組資料顯示，微生態活性制劑與促消化類藥(胃蛋白酶合劑和胃腸促動力藥)聯合應用占有較大比例(27.69%)。胃蛋白酶合劑一般在pH值1.5～2.5酸性環境中發揮促進消化、增進食欲的作用，在這種酸性條件中，微生態活菌難以生長和繁殖，盡管這類聯合用藥所占比例很小，但也屬于不合理用藥。若與胃腸促動力藥聯用，則能加快微生態制劑通過胃液酸性環境到達腸道的時間，有利于微生態制劑迅速發揮作用，兩者有協同效應，屬于合理配伍［12］。胃腸促動力藥占聯合用藥首位，提示我院臨床醫師在胃腸促動力藥物與微生態制劑聯合用藥方面普遍意識較強并積累了一定的經驗。

微生態活性制劑在腸道內的作用機制類似，臨床上應避免兩種或多種微生態活性制劑聯合使用，以達到最佳的成本-效果比，但如果是活性制劑與死菌制劑(如乳酸菌素)或益生元制劑(如乳果糖)搭配合用則值得推薦。乳酸菌素能夠選擇性殺死腸道致病菌，乳果糖作為腸道有益菌的營養物質，共同促進腸道有益乳桿菌和雙歧桿菌的生長和繁殖，平衡腸道菌群，它們之間具有協同作用［13］。本次調查未發現微生態活性制劑的聯用現象，與乳果糖聯用較多，未見與死菌制劑乳酸菌素聯用，提示臨床醫師可能缺乏這方面的知識或信息。

微生態制劑安全性高、副作用小，使其在臨床上廣泛應用，難免會產生過度使用以及不合理用藥的現象，目前，臨床藥學界還沒有統一的合理應用評價標準。筆者根據相關文獻研究，自定評價標準，對我院2010年進行的回顧性調查分析顯示，大部分用藥是合理規范的，但仍然存在一些問題，主要體現在聯合用藥方面，這可能與開展微生態制劑體內、體外和其他藥物相互作用的研究較少、微生態制劑相關的藥代動力學和菌種的活性資料還不完善等有一定關系。目前，對微生態制劑的使用沒有病原學方面的要求和標準，臨床醫師用藥大多數為經驗用藥，是否應該參考抗菌藥物使用建立一個病原學相關的客觀標準(例如糞便球/桿比例、內毒素檢測等指標)來準入，有待進一步研究。

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