依帕司他聯合甲鈷胺治療高齡患者糖尿病周圍神經病變

余 武，李德梅，蔡莉莉

糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病主要慢性并發癥之一，患病率約為28%～90%［1］，高齡、糖尿病病程長的患者患病率更高。該病后期可給患者帶來巨大痛苦，嚴重影響生活質量。目前，其發病機制尚未完全明了，故亦無特效治療。我科采用依帕司他聯合甲鈷胺治療高齡患者DPN，療效理想，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 符合1999年世界衛生組織(WHO)診斷標準的高齡糖尿病患者，神經傳導速度檢查示神經傳導障礙，排除其他原因引起的周圍神經病變，伴有TCSS評分≥9分的中、重度DPN患者。

1.2 TCSS評分 TCSS評分于2001年由Perkins及Bril等提出，包括神經癥狀評分、神經反射評分及感覺功能檢查評分3部分。神經癥狀包括足部疼痛、發麻、針刺感、無力、共濟失調、上肢癥狀等，正常計0分，存在相應癥狀計1分，最高6分;神經反射包括踝反射、膝反射，為雙側計分，正常計0分，減弱計1分，消失計2分，最高8分;感覺功能檢查包括針刺覺、溫度覺、輕觸覺、振動覺、位置覺等，正常0分，異常1分，最高5分，全部最高總分19分。2002年TCSS評分分級標準，0～5分者不存在DPN，6～8分者為輕度DPN，9～11分者為中度DPN，12～19分者為重度DPN。

1.3 臨床資料 選取2009年12月-2012年2月在我科住院的100例高齡DPN患者，按住院時間順序隨機分為2組，每組50例，兩組一般情況比較，差異無統計學意義(P＞0.05，見表1)。

1.4 給藥方法 所有符合納入標準的患者均在常規控制血糖治療(包括糖尿病教育、飲食及運動、胰島素或口服降糖藥控制血糖等)的基礎上進行相同方案的抗血小板、調脂治療，血糖控制滿意(空腹≤8.0mmol/L，餐后2 h≤10.0mmol/L)后即予以血栓通針0.5 g加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，療程15 d。同時，兩組均口服甲鈷胺(江蘇揚子江藥業，商品名:奇信)0.5 mg/次，3次/d;而治療組同時口服依帕司他(江蘇揚子江藥業，商品名:唐林)50 mg/次，3次/d。15 d后患者繼續住院或出院口服藥物治療，療程均為12周。

表1 兩組治療前一般資料比較()

表1 兩組治療前一般資料比較()

組別 男/女 年齡(歲) DM病程(年) DPN病程(年) HBA1c(%)治療組42/8 80.3±5.0 22.2±5.9 11.9±4.7 7.9±0.844/6 82.1±5.4 20.5±6.3 12.8±5.2 8.2±1.0對照組

1.5 數據采集 治療前后均由兩名主治醫師(固定)對患者進行TCSS評分，然后取平均值;保持室溫在24～28℃，采用丹麥維迪公司Keypoint型肌電圖誘發電位儀測定所有患者雙側腓總神經的運動神經傳導速度(MCV)和感覺神經傳導速度(SCV)。

1.6 療效判定標準 由于目前通過TCSS評分及神經傳導速度判斷臨床治療顯效、有效、無效均無統一的標準，故本研究均對各組患者所測具體數值行統計分析判斷治療效果。

2 結果

2.1 治療前后兩組TCSS評分及神經傳導速度兩組治療前、后TCSS評分見表2，神經傳導速度見表3。兩組治療前TCSS評分及神經傳導速度差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組治療12周后TCSS評分及神經傳導速度均明顯好轉(P＜0.05、P＜0.01)，治療組改善更明顯，與對照組比較，差異有統計學意義(P＜0.05，P＜0.01)。

表2 兩組治療前后TCSS評分(，分)

表2 兩組治療前后TCSS評分(，分)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組比較，△P＜0.05

分組 例數 治療前 治療后治療組 50 13.9±3.7 9.7±3.3＊＊△對照組 50 12.6±3.1 11.4±2.5*

表3 兩組治療前后腓總神經傳導速度(，m/s)

表3 兩組治療前后腓總神經傳導速度(，m/s)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.2 藥物不良反應 兩組均無明顯不良反應。

3 討論

目前，DPN的病因及發病機制尚未完全闡明，現有研究表明，其發生發展主要與高血糖引起的代謝異常、血管損傷、神經營養障礙、氧化應激、免疫異常及遺傳因素等有關［1-2］，是上述各因素共同作用的結果。早期以代謝異常為主，后期血管因素作用較大。其中，多元醇、肌醇代謝異常目前是DPN發病比較認可的機制之一。高血糖激活Schwann細胞內醛糖還原酶，過多的葡萄糖被催化生成山梨醇，后者經山梨醇脫氫酶轉化為果糖。由于神經組織中缺乏果糖激酶，不能代謝果糖，山梨醇及果糖在周圍神經大量沉積，導致細胞內滲透壓增高，發生細胞腫脹、變性、壞死，神經纖維脫髓鞘和軸突變性［1］。葡萄糖與肌醇結構非常相似，可競爭抑制神經組織攝取肌醇。肌醇是合成磷脂酰肌醇的底物，而后者是神經髓鞘的重要成分之一。同時，肌醇減少降低Na+-K+-ATP酶活性，導致神經組織中Na+依賴的氨基酸轉運異常，進而引起神經功能障礙及軸突變性。

依帕司他為可逆性的醛糖還原酶非競爭性抑制劑，對醛糖還原酶具有選擇性抑制作用［3］。臨床研究表明，該藥能抑制糖尿病周圍神經病變患者紅細胞中山梨醇的積累［4］，改善患者自覺癥狀和神經功能障礙。動物研究表明，其可顯著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神經、紅細胞、視網膜中山梨醇的積累，提高其運動神經傳導速度和自主神經功能，在神經形態學上可改善軸突流異常，增加其坐骨神經中有髓神經纖維密度、腓腸神經髓鞘厚度、軸突面積、軸突圓柱率。此外，可改善模型動物坐骨神經血流量，并使其肌醇含量上升。甲鈷胺為內源性輔酶B12，為甲硫氨酸合成酶的輔酶，進入神經細胞后，通過甲基轉換反應促進細胞內核酸、蛋白及卵磷脂等的合成代謝，促進軸索內輸送和軸索的再生以及髓鞘的形成，從而修復受損的神經組織，改善DPN癥狀，增加神經傳導速度［5-6］。本研究針對DPN發病的重要機制采用依帕司他及甲鈷胺治療DPN，治療后兩組TCSS評分及雙側腓總神經傳導速度均顯著好轉，而治療組較對照組改善更明顯，提示依帕司他及甲鈷胺均能有效治療DPN，因二者治療DPN的機制不同，故二者聯合治療血管因素較大、代謝異常因素參與的高齡、病程長的中重度DPN患者亦取得了比較理想的臨床療效。同時，本研究中，兩組患者神經傳導速度增加幅度較文獻［7-9］報道的增加幅度低，考慮與本組研究對象均為高齡患者、糖尿病病程長、并發DPN時間長、DPN程度重、啟用依帕司他及甲鈷胺治療的時間相對DPN病程太晚等有關，提示對相對年輕、DPN病程短、DPN程度輕的患者，及時加用依帕司他及甲鈷胺治療可能取得更好的臨床療效，但有待進一步研究證實。

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